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補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格常見(jiàn)問(wèn)題分析
補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格常見(jiàn)問(wèn)題分析
2014-07-07 09:57:48艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司298
大多數(shù)的增加規(guī)格補(bǔ)充申請(qǐng)能按照現(xiàn)行的技術(shù)要求和相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行比較系統(tǒng)和充分的研究工作；但也有部分補(bǔ)充申請(qǐng)存在立題不合理、研究不完善或申報(bào)資料不完整的問(wèn)題?，F(xiàn)對(duì)增加規(guī)格補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行匯總分析，供申請(qǐng)人參考。
化藥藥學(xué)二部
一、增加規(guī)格的研究基本思路
增加規(guī)格的研究工作首先需要關(guān)注立題的合理性，包括品種的安全有效性、規(guī)格和劑型的合理性。補(bǔ)充申請(qǐng)新增規(guī)格的研究工作在立題可行的前提下，根據(jù)原有規(guī)格的研究基礎(chǔ)，結(jié)合原輔料的性質(zhì)、處方工藝的特點(diǎn)、包裝材料的特性等針對(duì)擬增加的規(guī)格藥品進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證工作。質(zhì)量對(duì)比研究中采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為符合現(xiàn)行技術(shù)要求的標(biāo)準(zhǔn)。研究者還需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究以確定新增規(guī)格藥品的有效期。
二、常見(jiàn)問(wèn)題分析和建議
在近期審評(píng)過(guò)程中對(duì)增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行梳理，發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)人在研究過(guò)程中存在問(wèn)題主要體現(xiàn)在以下方面。
1、立題的合理性
申請(qǐng)人補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格應(yīng)首先對(duì)立題的合理性進(jìn)行評(píng)估。在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)部分申請(qǐng)的立題不符合要求，特別是規(guī)格和劑型的選擇不合理。
問(wèn)題1、新增規(guī)格不符合藥品用法用量的要求或是注射液申請(qǐng)?jiān)黾臃浅Ｒ?guī)規(guī)格。
建議：新增規(guī)格一般應(yīng)符合SFDA《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函【2004】91號(hào)）中對(duì)規(guī)格的相關(guān)要求，申請(qǐng)人需要注意根據(jù)臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規(guī)格的合理性。另外，按照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，變更藥品規(guī)格不得改變藥品原批準(zhǔn)的用法用量或者適用人群，超出以上藥品規(guī)格變更的范疇，需要按照新藥研究思路去開(kāi)展相應(yīng)的研究工作。
問(wèn)題2、劑型不合理品種的增加規(guī)格。
建議：劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性，此外，還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性和生產(chǎn)成本等。對(duì)于注射用劑型的選擇需要符合《化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文）中的相關(guān)規(guī)定。根據(jù)目前的技術(shù)要求，劑型為不合理劑型時(shí)，其增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)將不予認(rèn)可。
2、處方、工藝研究
增加規(guī)格的研究工作是在原有規(guī)格的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，研究者往往會(huì)忽略對(duì)處方、工藝的研究和驗(yàn)證工作。
問(wèn)題1、申請(qǐng)?jiān)黾颖∧ひ乱?guī)格，申請(qǐng)人未提供包衣工藝條件篩選和影響包衣關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究資料。未提供生產(chǎn)工藝驗(yàn)證研究資料。
建議：申請(qǐng)?jiān)黾颖∧ひ乱?guī)格，薄膜包衣工藝既是新增工藝也是關(guān)鍵生產(chǎn)工藝，研究者應(yīng)對(duì)包衣工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證，并通過(guò)研究驗(yàn)證明確包衣工藝中關(guān)鍵的工藝影響因素和工藝參數(shù)。
問(wèn)題2、注射劑申報(bào)資料中未提供對(duì)新增規(guī)格產(chǎn)品滅菌工藝的工藝驗(yàn)證。
建議：對(duì)于注射劑，濃度規(guī)格和包裝規(guī)格的變更都會(huì)對(duì)滅菌工藝帶來(lái)影響，會(huì)影響滅菌過(guò)程藥液中的熱分布，應(yīng)針對(duì)新增規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，作為證明其無(wú)菌保證水平符合要求的依據(jù)。
問(wèn)題3、某些固體制劑新增規(guī)格處方中輔料種類及用量、生產(chǎn)工藝均發(fā)生了變更，申請(qǐng)人未提供新增規(guī)格處方篩選和生產(chǎn)工藝研究資料。
建議：新增規(guī)格處方中輔料種類及用量、生產(chǎn)工藝均發(fā)生改變，可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯zhu的影響，根據(jù)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，屬于變更規(guī)格中的Ⅲ類變更。需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究，應(yīng)對(duì)新增規(guī)格處方和生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究，包括篩選和驗(yàn)證研究。
3、包裝材料/容器相容性研究
藥包材為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途，但同時(shí)也與藥品直接接觸，應(yīng)與藥品有良好的相容性。
問(wèn)題：申報(bào)資料未進(jìn)行包材相容性研究。
建議：對(duì)于注射液增加規(guī)格的品種，如處方、工藝發(fā)生改變；研究者應(yīng)按照目前相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行研究工作，并在申報(bào)資料中提供相關(guān)的研究資料。對(duì)包材相容性的要求請(qǐng)關(guān)注中心近期頒布的相關(guān)技術(shù)要求。
4、質(zhì)量研究
對(duì)于補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格，研究者需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究。在審評(píng)過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)部分申請(qǐng)人僅以申報(bào)樣品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求為研究的目的,未關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)研究和對(duì)比分析。
問(wèn)題1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合現(xiàn)行技術(shù)要求。
建議：在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，需要關(guān)注該品種在國(guó)內(nèi)外藥典的收錄情況，并對(duì)該品種的自擬注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)藥典、國(guó)外主流藥典進(jìn)行比較，同時(shí)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否合理進(jìn)行分析，評(píng)估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合當(dāng)前技術(shù)要求。如果國(guó)內(nèi)外對(duì)該品種質(zhì)控要求已經(jīng)提高，申請(qǐng)人應(yīng)采用質(zhì)控水平較高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（特別是某些關(guān)鍵項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）進(jìn)行研究工作。
問(wèn)題2、申報(bào)單位未提供新增規(guī)格的質(zhì)量研究資料。
建議：研究者應(yīng)根據(jù)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并選擇關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目與原研品進(jìn)行質(zhì)量比較研究。如原研產(chǎn)品與擬變更制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研究的對(duì)比樣品。例如，原研品為顆粒劑，擬新增規(guī)格制劑為片劑，可采用原研顆粒劑進(jìn)行雜質(zhì)比較。新增規(guī)格不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。
問(wèn)題3、申請(qǐng)人僅依據(jù)原規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展質(zhì)量研究，但標(biāo)準(zhǔn)缺少部分關(guān)鍵項(xiàng)目的檢測(cè)。
建議：質(zhì)量研究應(yīng)全面涵蓋有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的項(xiàng)目。并根據(jù)新增規(guī)格變更的情況對(duì)有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等項(xiàng)目的檢測(cè)方法的適用性進(jìn)行分析，并決定是否需要進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證。
問(wèn)題4：未進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比分析，或未分析雜質(zhì)檢測(cè)方法是否能有效檢出可能存在的雜質(zhì)。
建議：補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格品種在進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比研究時(shí)，首先應(yīng)對(duì)雜質(zhì)檢測(cè)方法的可行性進(jìn)行考察；分析所用方法是否能有效檢出雜質(zhì)，并有針對(duì)性地進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。并按照雜質(zhì)指導(dǎo)原則，參考文獻(xiàn)資料，結(jié)合主成分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、降解途徑，分析工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。
問(wèn)題5：對(duì)于口服固體制劑，變更前后僅進(jìn)行溶出度結(jié)果對(duì)比，未進(jìn)行溶出曲線對(duì)比。
建議：為了全面了解規(guī)格變更前后溶出行為情況，需進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究；如有原研品應(yīng)與之進(jìn)行比較。對(duì)于高溶解性的藥物，一般選擇原標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件進(jìn)行比較即可。對(duì)于低溶解性的藥物，一般應(yīng)采用多種不同pH介質(zhì)與原研樣品進(jìn)行溶出度比較。
5、穩(wěn)定性研究
研究者需要對(duì)擬增規(guī)格的三批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并與原規(guī)格穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以確定新增規(guī)格的有效期。我們?cè)趯徳u(píng)中發(fā)現(xiàn)，部分補(bǔ)充申請(qǐng)的穩(wěn)定性研究資料存在如下問(wèn)題。
問(wèn)題1、未結(jié)合制劑特征選擇考察指標(biāo)，穩(wěn)定性研究考察項(xiàng)目不全面。
建議：藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)參照《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》與中國(guó)藥典附錄XIX C《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的要求，考察項(xiàng)目要全面涵蓋雜質(zhì)、溶出度、含量以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的項(xiàng)目。
問(wèn)題2、未提供穩(wěn)定性研究具體數(shù)據(jù)（對(duì)于有定量數(shù)據(jù)的指標(biāo)僅描述為符合規(guī)定）和圖譜資料。
建議：對(duì)于研究中重要檢查項(xiàng)目結(jié)果，應(yīng)提供具體數(shù)值和相應(yīng)的圖譜，否則無(wú)法判斷實(shí)測(cè)結(jié)果及變化趨勢(shì)，從而無(wú)法評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量。
問(wèn)題3、包裝在半透性容器中的藥物制劑，未在低濕條件下進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
建議：對(duì)于半透性容器，應(yīng)按照《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的要求，在低濕條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)，以考察低濕條件下藥品溶液的滲出情況對(duì)藥物濃度所產(chǎn)生的影響等。
[1]上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心
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