?本文分享自藥事縱橫《非阿片類術(shù)后痛新劑型即將上市，長效鎮(zhèn)痛3天》

?AVT給大家分享即將上市的術(shù)后痛新劑型，這款非阿片類術(shù)后痛新劑型由布比卡因與抗炎藥美洛昔康組成，長效鎮(zhèn)痛可達3天，具體情況是怎樣的呢？一起來了解下!

?背景

?近日，Heron Therapeutics公司收到FDA發(fā)布了針對HTX-011（布比卡因/美洛昔康）的Complete Response Letter（CRL，完整回復函）。通過對NDA的全面審查，F(xiàn)DA沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床安全性、有效性問題或CMC問題。CRL中有四個非臨床問題，均與觀察到的毒性無關(guān)。公司將要求召開Type A型會議，以與FDA達成協(xié)議，并盡快重新提交申請。

?術(shù)后疼痛幾乎是每個手術(shù)都會面臨的問題，但多數(shù)患者仍在使用大量阿片類藥物治療術(shù)后疼痛，但其存在濫用、成癮的風險。減少阿片類藥物濫用是大勢所趨。臨床迫切需要安全、有效和無成癮的藥物，以減少阿片類藥物的使用。而HTX-011可顯著降低術(shù)后（尤其是出院后）經(jīng)歷劇烈疼痛和接受類阿片治療的患者比例。FDA可能很快批準一款非阿片類創(chuàng)新止痛藥HTX-011的新藥申請（NDA）。

?HTX-011由局部麻醉劑布比卡因（bupivacaine）與抗炎藥美洛昔康（meloxicam）組成的復方制劑，用于治療術(shù)后痛，可長效鎮(zhèn)痛72h。HTX-011是目前第一個也是唯yi一個直接在手術(shù)部位給藥。給藥一次，發(fā)揮止疼和抗炎的雙重作用，能有效避免阿片類藥物的副作用、濫用和成癮風險。

?圖1 ?HTX011（布比卡因/美洛昔康）的給藥方式

?HTX-011采用HeronTherapeutics公司的專利技術(shù)平臺Biochronomer聚合物藥物輸送平臺，其起到儲庫作用的為聚原酸酯。通過向組織損傷部位直接注射HTX-011，聚原酸酯被表面侵蝕，可控地緩慢水解，包封于其中的布比卡因/美洛昔康擴散釋放，提供持續(xù)水平的強xiao麻醉劑和局部消炎藥，持續(xù)緩解疼痛，同時減少對系統(tǒng)性（全身性）給藥的疼痛藥物（如阿片類藥物）的需求。而聚原酸酯水解為水溶性產(chǎn)物從體內(nèi)排出。

?關(guān)于HTX011的作用機理，如下圖2，即炎癥、pH和局部麻醉假說。該假說說明手術(shù)部位的炎癥反應(yīng)降低了pH，而每降低1個pH，布比卡因透過神經(jīng)細胞膜的數(shù)量減少10倍。

?圖2 炎癥、pH和局部麻醉假說

?值得一提的是，HTX-011是首ge也是唯yi一個在III期臨床研究中與標準護理藥物布比卡因溶液相比在術(shù)后72小時內(nèi)顯zhu減少劇烈疼痛并顯zhu降低接受阿片類藥物治療患者比例的非阿片類、長效局部麻醉劑。HTX-011的總體安全性與布比卡因溶液的安全性相似，無美洛昔康相關(guān)的毒性。HTX-011的NDA申請于2018年10月提交，包括了5個II期臨床研究和2個III期臨床研究的數(shù)據(jù)，2個III期分別為EPOCH 1? ? (拇囊炎切除術(shù))和EPOCH 2(疝縫術(shù))。

?HTX-011 三期臨床 EPOCH1 (拇囊炎切除術(shù))

?布比卡因/美洛昔康（60/1.8mg）治療的患者組在72h內(nèi)重度疼痛所占比例顯zhu減少，同時顯zhu推遲使用嗎啡的時間。

?1、坎坷的上市之路

?由于其卓越的療效，F(xiàn)DA授予了HTX-011快速通道資格（FTD）、突破性藥物資格（BTD）以及優(yōu)先審查資格（PRD）。在多重光環(huán)的加持下，HTX011的上市之路依然坎坷異常。

?2018年10月HTX-011向FDA提交新藥NDA申請；

?2018年12月底授予優(yōu)先審評資格，期望在2019年4月批準；

?2019年04月，收到FDA發(fā)布的CRL，需補充CMC資料及非臨床研究資料；

?2019年10月，重新提交NDA，PUDFA日期為2020年6月26日；

?2020年06月，收到FDA發(fā)布的CRL，需補充部分非臨床研究資料；

?……

?歐洲藥品管理局（EMA）于2019年4月接受了HTX-011的市場營銷授權(quán)申請（MAA），并進行集中審評程序，預(yù)計在2020年做出決定。同時，在2019年10月獲得加拿大衛(wèi)生部的優(yōu)先審查地位，當年11月加拿大衛(wèi)生部接受NDA申請。

?2、市場前景廣闊

?布比卡因制劑目前上市的常見的有布比卡因注射液、布比卡因脂質(zhì)體。布比卡因注射液銷售額不到5千萬美元。但改良后的脂質(zhì)體的銷售額提高在2018年超過3億美元，且仍在以超過10%的速率增長。布比卡因改良型制劑的市場需求廣闊。

?全球銷售額，數(shù)據(jù)來源：IMS

?3、未來可期

?Heron Therapeutics公司專注于開發(fā)505b（2）療法，針對于癌癥、術(shù)后痛患者，目標是開發(fā)best-in-class藥物，從而改善患者的生活。該公司研發(fā)管線如下：

?SUSTOL（格拉司瓊）緩釋注射液是5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑，已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準，用于與其他止吐藥聯(lián)合使用，可預(yù)防成人化療時的惡心和嘔吐。SUSTOL是該公司采用Biochronomer技術(shù)上市的第一款藥物。

?HTX011為非管制類鎮(zhèn)痛藥，臨床應(yīng)用范圍不受限制。同時，Heron Therapeutics公司已經(jīng)啟動了下一代的產(chǎn)品的研究。在研品種HTX034，為布比卡因、美洛昔康以及另一種藥物的三聯(lián)復方，目標為長效鎮(zhèn)痛一周，目前已啟動臨床1b研究。HTX-011的NDA申請已進行了接近2年。好事多磨，希望HTX011能順利上市，同時也提醒國內(nèi)的新藥研發(fā)者，CMC及非臨床數(shù)據(jù)一定要做扎實，總是補充資料也會嚴重拖慢了上市進程。國內(nèi)有志于研發(fā)改良型新藥者，可以重點關(guān)注Heron Therapeutics公司。

?參考文獻

?1、HeronTherapeutics公司官網(wǎng)；

?2、HTX-011 reducedpain intensity and opioid consumption versus bupivacaine HCl in bunionectomy:phase III results from the randomized EPOCH 1 study；

?3、HTX-011reduced pain intensity and opioid consumption versus bupivacaine HCl inherniorrhaphy: results from the phase 3 EPOCH 2 study；

?4、Mechanism ofaction of HTX-011: a novel, extended-release, dual-acting local anestheticformulation for postoperative pain

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