本期AVT小編給您分享一篇關(guān)于脂質(zhì)體注射劑的好文，看看注射劑的應(yīng)用與發(fā)展。來自中國藥科大學(xué)學(xué)報文章《項心妍,杜爽,丁楊,周建平.脂質(zhì)體注射劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2020,51(4):383-393.》

 文章摘要

 脂質(zhì)體注射劑是應(yīng)用納米技術(shù)增強藥物治療效果并降低藥物毒性最成功的注射劑之一，自第1個載有阿霉素的脂質(zhì)體注射劑上市以來，涉及脂質(zhì)體的新技術(shù)與新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。本文總結(jié)了Stealth脂質(zhì)體技術(shù)和陽離子脂質(zhì)體技術(shù)的原理與研究進展，從制劑學(xué)角度分析了已經(jīng)上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)功能特性與臨床應(yīng)用優(yōu)勢，介紹了當(dāng)前新型脂質(zhì)體的研究熱點，以及分析了國內(nèi)外脂質(zhì)體注射劑的監(jiān)管現(xiàn)狀，以期為脂質(zhì)體注射劑的研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化和監(jiān)管提供理論參考。

 關(guān)鍵詞：脂質(zhì)體注射劑；臨床應(yīng)用；監(jiān)管；Stealth脂質(zhì)體技術(shù)；陽離子脂質(zhì)體技術(shù)；進展

 文章內(nèi)容

 納米脂質(zhì)體是第1個被成功應(yīng)用于臨床的納米藥物遞送系統(tǒng)，它是由天然無毒的磷脂和膽固醇等脂質(zhì)分子通過有序排列形成的含有水性核心和脂質(zhì)雙層的球型囊泡。1965年，Alec Bangham首ci將脂質(zhì)體作為研究生物膜的模型提出，而后因其具有粒徑可塑、生物相容性好、毒性和免疫原性低等優(yōu)點，以及可負(fù)載親水性和疏水性藥物的能力，脂質(zhì)體從最初的人造細(xì)胞模型演變?yōu)槿缃癯晒?yīng)用于臨床的藥物遞送系統(tǒng)，在制藥領(lǐng)域受到越來越廣fan的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，1973年至2015年間FDA受理了359項納米制劑產(chǎn)品申請（包括IND、NDA和ANDA），其中占比zui高的是脂質(zhì)體（33%），其二為納米晶（23%）?，F(xiàn)已開發(fā)出多種給藥途徑（如注射、口服、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、眼用等）的脂質(zhì)體制劑，在市售與臨床研究中最常用的仍然是注射途徑。本文總結(jié)了目前臨床可用的脂質(zhì)體注射劑所涉及的新技術(shù)與新產(chǎn)品，介紹了新型脂質(zhì)體的研究熱點（圖1），并針對國內(nèi)外脂質(zhì)體注射劑的監(jiān)管現(xiàn)狀進行了分析。

 1.已有產(chǎn)品上市的新型脂質(zhì)體技術(shù)

 由于血漿中調(diào)理素的作用以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的攝取，第1代傳統(tǒng)脂質(zhì)體在注射后容易被快速清除，因此許多新型脂質(zhì)體技術(shù)通過調(diào)節(jié)傳統(tǒng)脂質(zhì)體的脂質(zhì)組成、結(jié)構(gòu)、電荷等特性來改變藥物的藥代動力學(xué)和體內(nèi)生物分布特征。目前有兩種新型脂質(zhì)體技術(shù)開發(fā)得較為成熟并且已有相應(yīng)的產(chǎn)品上市，分別是Stealth脂質(zhì)體技術(shù)和陽離子脂質(zhì)體技術(shù)。

 1.1　Stealth脂質(zhì)體技術(shù)

 早期的Stealth技術(shù)是指在傳統(tǒng)脂質(zhì)體表面摻入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物（DSPE-mPEG2000），使其交錯重疊形成一定的空間位阻，該衍生物的高親水性和柔韌性會干擾脂質(zhì)體與血漿蛋白之間的疏水相互作用，從而減少RES對脂質(zhì)體的吸收，即發(fā)揮了隱形效果，實現(xiàn)脂質(zhì)體在體內(nèi)的長循環(huán)功能，通常該脂質(zhì)體被稱為長循環(huán)脂質(zhì)體或隱形脂質(zhì)體。此外，由于腫瘤脈管系統(tǒng)的滲漏性質(zhì)，具有長循環(huán)特性的納米制劑能夠通過增強的滲透和滯留效應(yīng)（EPR）被動地靶向腫瘤組織。

 運用Stealth技術(shù)開發(fā)出了全球首ge抗腫liu脂質(zhì)體產(chǎn)品Doxil?（阿霉素脂質(zhì)體注射液），游離阿霉素的消除半衰期為0.2 h，AUC為3.81 μg·h/mL，而Doxil?的消除半衰期可達41~70 h，AUC為902 μg·h/mL ，同時臨床研究表明它可以減少在心肌釋藥以降低阿霉素的心臟毒性。此后，Sun制藥也使用Stealth技術(shù)開發(fā)出了Doxil的仿制藥Lipodox?，我國也有3款阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體的仿制產(chǎn)品，分別為上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司的里葆多、石藥控股集團有限公司的多美素和常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司的立幸。順鉑和奧沙利鉑等鉑類藥物也利用Stealth技術(shù)開發(fā)出了一系列處于臨床試驗不同階段的長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，例如順鉑脂質(zhì)體Lipoplatin、SPI-077、LiPlaCis；奧沙利鉑脂質(zhì)體Lipoxal、MBP-426；L-NDDP（奧沙利鉑脂溶性衍生物）脂質(zhì)體Aroplatin等，以上脂質(zhì)體的處方中都含有不同比例的DSPE-mPEG2000，可不同程度地延長循環(huán)時間并降低鉑類藥物的全身毒性。順鉑脂質(zhì)體Lipoplatin的循環(huán)時間比游離藥物高20倍，雙分子層中的陰離子脂質(zhì)DPPG促進脂質(zhì)體通過細(xì)胞內(nèi)吞或直接與細(xì)胞膜融合而內(nèi)化，并克服跨膜轉(zhuǎn)移引起的耐藥性，而另一種順鉑脂質(zhì)體SPI-077無法跨膜，需要經(jīng)脂肪酶降解磷脂雙分子層后才可釋藥，藥物難以釋放導(dǎo)致臨床療效有限。還有在臨床階段的喜樹堿脂質(zhì)體S-CKD602，將喜樹堿半合成類似物CKD602裝載于長循環(huán)脂質(zhì)體中，使得AUC增加50倍，治療指數(shù)提高3~10倍，此外越來越多的藥物通過Stealth技術(shù)制成長循環(huán)脂質(zhì)體，有效地改善了藥物的療效。

 然而現(xiàn)在有一些研究報道了PEG化脂質(zhì)體存在“加速血液清除”（ABC）現(xiàn)象，對同一受試者多次注射PEG化脂質(zhì)體后，它會與脾臟產(chǎn)生的抗PEG IgM抗體結(jié)合激活補體系統(tǒng)，被補體C3片段快速調(diào)理后由Kupffer細(xì)胞從體循環(huán)中清除。目前已提出了幾種減弱ABC現(xiàn)象的方法，比如使用聚甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酰胺等聚合物替代PEG，結(jié)構(gòu)的改變可以減少聚合物對脾臟B細(xì)胞的刺激；將具有免疫抑制作用的神經(jīng)節(jié)苷脂插入PEG化脂質(zhì)體，使反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生耐受性而減少抗PEG IgM抗體產(chǎn)生；臨床上還可以改變給藥方案，先服用較高劑量的空白脂質(zhì)體并延長給藥間隔。此外，PEG化脂質(zhì)體也會通過激活補體系統(tǒng)而釋放C5a和C3a等過敏毒素，從而激活巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌各種過敏原，引發(fā)“補體激活相關(guān)的假性過敏反應(yīng)（CARPA）”，導(dǎo)致一列心肺反應(yīng)。有研究表明可以使用補體抑制調(diào)節(jié)因子FH或使用空白PEG化脂質(zhì)體消耗超敏反應(yīng)的早期介體，中斷信號傳導(dǎo)從而減輕CARPA反應(yīng)。Stealth技術(shù)的出現(xiàn)改善了傳統(tǒng)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和有效性，提高了脂質(zhì)體藥物的臨床轉(zhuǎn)化率，但長循環(huán)脂質(zhì)體顯示出的一些安全性問題仍需要進一步的研究。

 1.2　陽離子脂質(zhì)體技術(shù)

 隨著脂質(zhì)體技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者們致力于開發(fā)新型的合成脂質(zhì)以提高脂質(zhì)體的載藥能力，于是陽離子脂質(zhì)應(yīng)運而生，用于有效裝載帶負(fù)電的藥物，尤其是對于核酸藥物的遞送備受關(guān)注。常用的永jiu帶電的陽離子脂質(zhì)有3類：單價陽離子脂質(zhì)DOTAP、DOTMA、DIMRIE和DOTIM，多價陽離子脂質(zhì)DOGS和DOSPA，陽離子膽固醇衍生物DC-Chol和BGTC（圖2）。陽離子脂質(zhì)一般由帶正電的頭基通過連接鍵（如酰胺鍵、酯鍵和醚鍵）與疏水尾基（膽固醇或脂肪鏈）相連組成，其結(jié)構(gòu)是決定細(xì)胞毒性和轉(zhuǎn)染效率的重要因素。

 永jiu帶電的陽離子脂質(zhì)的缺陷在于它會通過激活Toll樣受體4（TLR4），刺激產(chǎn)生炎性因子IL-6和TNF-α，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。目前的解決方法是著力于開發(fā)不飽和的可電離的陽離子脂質(zhì)，將可質(zhì)子化的胺基作為頭基，用不飽和?；溙岣咿D(zhuǎn)染效率。第1代pKa為6.5的可電離陽離子脂質(zhì)1，2-二羥基-3-二甲基氨基丙烷（DLin-DMA）在pH 4條件中帶正電可有效封裝帶負(fù)電的藥物，靜脈注射后在pH 7.4的生理條件下接近中性可防止與血清蛋白的非特異性相互作用并改善循環(huán)時間，通過吸附內(nèi)源性載脂蛋白E（ApoE）觸發(fā)肝細(xì)胞表面受體的攝取，經(jīng)內(nèi)吞作用進入肝細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)體酸性環(huán)境中質(zhì)子化并與帶負(fù)電的內(nèi)源性脂質(zhì)相互作用導(dǎo)致內(nèi)體膜失穩(wěn)從而逃逸至細(xì)胞質(zhì)。在DLin-DMA的基礎(chǔ)上，修改長度和不飽和度得到了許多可用的陽離子脂質(zhì)（圖3），其中二油甲基-4-二甲基氨基丁酸酯（Dlin-MC3-DMA，簡稱MC3）是目前用來遞送siRNA最有效的脂質(zhì)，載體的進一步優(yōu)化可通過摻入內(nèi)體逃逸促進劑（如pH敏感的聚合物或肽）或設(shè)計更安全有效的可電離脂質(zhì)來實現(xiàn)。

 全球shou個siRNA藥物Onpattro?（Patisiran陽離子脂質(zhì)體注射液）于2018年獲批上市，這也是首ge用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷的藥物，這款藥物中使用的關(guān)鍵脂質(zhì)即為可電離陽離子脂質(zhì)MC3。此外，也有許多陽離子脂質(zhì)體藥物進入臨床試驗，如遞送紡錘體驅(qū)動蛋白（KSP）-siRNA和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-siRNA的ALN-VSP02脂質(zhì)體，遞送分化簇31（CD31）-siRNA和血管生成素（TIE-2）-siRNA的AtuPLEX脂質(zhì)體，以及MediGene公司的Endo TAG-1（紫杉醇陽離子脂質(zhì)體）和石藥控股集團有限公司的紫杉醇陽離子脂質(zhì)體。

 由于肝臟不連續(xù)脈管系統(tǒng)的內(nèi)在蓄積，陽離子脂質(zhì)體已被證明可有效治療肝臟相關(guān)疾?。ㄈ鏷ATTR和脂質(zhì)代謝疾?。鴮τ诟瓮膺f送，靶向配體的修飾是較有希望的研究方向。Chen等用陽離子脂質(zhì)體包載低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）-siRNA，通過摻入葉酸/油酸-二?；途蹥ぞ厶菍崿F(xiàn)葉酸配體的修飾，免疫印跡實驗和凋亡測試表明此脂質(zhì)體顯zhu減少了HIF1α相關(guān)蛋白的產(chǎn)生并誘導(dǎo)了耐缺氧黑色素瘤細(xì)胞的凋亡，顯zhu增強了HIF1α-siRNA的抗黑色素瘤活性。此外，核酸與化藥的共遞送系統(tǒng)也是目前的研究熱點，比如Wang等將一線化療藥物吉西他濱和骨髓細(xì)胞白血病蛋白1（Mcl-1）- siRNA共載于陽離子脂質(zhì)體，結(jié)果顯示出協(xié)同增強的抗腫liu作用并克服了吉西他濱的耐藥性。陽離子脂質(zhì)體技術(shù)的發(fā)展對核酸藥物的開發(fā)意義重大，可以展望今后若能對患者轉(zhuǎn)錄組進行測序，基于RNA療法的個性化醫(yī)學(xué)指日可待。

 2.已上市脂質(zhì)體注射劑的制劑學(xué)分析

 表1列舉了國內(nèi)外獲批上市的脂質(zhì)體注射劑，目前大多仍是傳統(tǒng)脂質(zhì)體，長循環(huán)脂質(zhì)體和陽離子脂質(zhì)體僅占少數(shù)。脂質(zhì)體注射劑主要應(yīng)用于抗腫liu、抗真菌和鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域，每一款產(chǎn)品都根據(jù)藥物不同的性質(zhì)并通過獨特的手段改善了藥物的治療效果。

 表1　國內(nèi)外獲批上市的脂質(zhì)體注射劑

 *已撤市。HSPC：氫化大豆磷脂酰膽堿；DSPE-PEG：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的PEG化衍生物；EPC：蛋黃磷脂酰膽堿；DSPC：二硬脂酰磷脂酰膽堿；DOPC：二油酰磷脂酰膽堿；DPPG：二棕櫚酰磷脂酰甘油；POPC：1-棕櫚?；?2-油酰基-卵磷脂；DOPS：二油?；字＝z氨酸；DSPG：二硬脂酰磷脂酰甘油；DMPC：二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿；DMPG：二肉豆蔻酰磷脂酰甘油；DEPC：二芥酰磷脂酰膽堿；EPG：蛋黃磷脂酰甘油；DOPE：二油酰基磷脂酰乙醇胺；MC3：二油甲基-4-二甲基氨基丁酸酯；PEG2000-C-DMG：1-甲氧基聚乙二醇2000-2,3-二肉豆蔻酰甘油。

 3.脂質(zhì)體注射劑開發(fā)的新趨勢

 目前脂質(zhì)體注射劑的臨床應(yīng)用面臨許多挑戰(zhàn)，首先EPR效應(yīng)的臨床異質(zhì)性導(dǎo)致脂質(zhì)體在腫瘤中的蓄積產(chǎn)生較大的可變性，其次腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的物理屏障限制了脂質(zhì)體載體從腫瘤血管周圍空間的滲透，此外盡管脂質(zhì)體藥物在腫瘤中的蓄積明顯增加，但能從載體中釋放出的藥物量較少，療效受到了限制。因此為了更有效地調(diào)控脂質(zhì)體藥物在病灶部位的富集與釋放，許多新型的脂質(zhì)體被開發(fā)出來。

 3.1配體靶向型脂質(zhì)體

 在脂質(zhì)體表面結(jié)合一些功能性配體如抗體、多肽、蛋白質(zhì)和碳水化合物等，可以使脂質(zhì)體被過量表達相應(yīng)受體的細(xì)胞選擇性地吸收，以此提高藥物在病灶部位的蓄積并減少脫靶毒性從而改善治療效果。例如許多腫瘤細(xì)胞中會過表達葉酸受體（FAR）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR），相應(yīng)的配體可以與這些受體特異性結(jié)合以實現(xiàn)主動靶向功能。Gazzano等制備的用葉酸修飾的硝化阿霉素脂質(zhì)體（LNDF）可以更有效地靶向Dox耐藥的FAR陽性/P-gp陽性乳腺癌細(xì)胞，另外硝化阿霉素具有的線粒體定位功能使其在線粒體中蓄積，從而損害線粒體能量代謝并觸發(fā)線粒體依賴性細(xì)胞凋亡。Zheng等制備了基于轉(zhuǎn)鐵蛋白和細(xì)胞穿透肽的雙功能阿霉素脂質(zhì)體（TTD），由于TfR在血腦屏障（BBB）和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過表達，在BBB模型中BCEC細(xì)胞對TTD的攝取量比普通阿霉素脂質(zhì)體高11倍，離體生物分布試驗中TTD在腦瘤大鼠大腦中的蓄積量顯zhu提高，并且在肝和腎的濃度降低。

 免疫脂質(zhì)體（IL）是抗體或抗體片段偶聯(lián)的脂質(zhì)體，旨在選擇性地靶向表達抗原的細(xì)胞，與抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）相比，IL具有更大的載藥量，另外它還可用于免疫測定、免疫治療和成像。但由于不良的藥代動力學(xué)和免疫原性，IL的體內(nèi)性能有限，新一代的免疫脂質(zhì)體將抗體的靶標(biāo)特異性與PEG的空間穩(wěn)定性相結(jié)合產(chǎn)生長循環(huán)的免疫脂質(zhì)體，并且PEG末端抗體的隨機方向比脂質(zhì)體雙層上的抗體能更有效地促進抗原識別與結(jié)合。Arabi等用抗CD44單克隆抗體修飾長循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素（PLD），在小鼠C-26結(jié)腸癌模型中其抑制腫瘤生長的作用明顯高于普通PLD，并在心臟、腎臟等細(xì)胞中蓄積減少。MM-302是Merrimack公司開發(fā)的靶向HER2陽性腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)體藥物，它將抗HER2單鏈抗體偶聯(lián)到阿霉素脂質(zhì)體的表面，MM-302與曲妥珠單抗可以靶向HER2受體的不同結(jié)構(gòu)域，在Ⅰ期臨床試驗中兩者聯(lián)用表現(xiàn)出在HER2陽性乳腺癌晚期患者中的協(xié)同抗腫liu活性，提高了患者的緩解率（12%）和無進展生存期（7.6個月），并且由于心肌細(xì)胞中HER2的表達水平低，對阿霉素基本無攝取，臨床試驗中未觀察到心臟毒性的不良事件。

 目前越來越多主動靶向的脂質(zhì)體已被報道表現(xiàn)出一定的靶向性和增強的抗腫liu活性，但臨床轉(zhuǎn)化過程中仍有許多問題待解決，包括疾病相關(guān)的解剖學(xué)和生理學(xué)障礙、靶標(biāo)可及性、制劑穩(wěn)定性和體內(nèi)重復(fù)性等因素，不過不可否認(rèn)的是，為了提高脂質(zhì)體的應(yīng)用效果主動靶向是脂質(zhì)體注射劑未來發(fā)展的重要方向。

 3.2 刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體

 大量研究報道使用特殊脂質(zhì)成分或表面修飾物制備的脂質(zhì)體通過外部刺激（如溫度、超聲、電磁和光）或內(nèi)部刺激（如pH和酶）可以控制藥物在特定部位釋放，實現(xiàn)更精zhun的治療。

早期的熱敏脂質(zhì)體（TSL）釋藥完全依賴于脂質(zhì)雙層滲透性的增加，這是由于在加熱至高于脂質(zhì)混合物的平均相變溫度時脂質(zhì)雙層可以從固體凝膠相轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕?，但缺點是釋藥緩慢并且最多僅釋放70%。Celsion公司的ThermoDox（阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體）是第1種可用于臨床的熱敏脂質(zhì)體制劑，它由二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）、單硬脂酰磷脂酰膽堿（MSPC）和DSPE-PEG組成，物質(zhì)的量比為86∶10∶4，其中MSPC是溶血磷脂，在加熱至相變溫度時脂質(zhì)雙層上會形成孔隙通道而更有效地釋藥（如42 ℃時20 s內(nèi)可釋藥80%）。ThermoDox與射頻消融（RFA）結(jié)合用于治療無法手術(shù)的肝細(xì)胞癌得到了較好的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，但在Ⅲ期HEAT試驗中并未到達主要終點（PFS改善小于33%），對試驗進行失敗總結(jié)和調(diào)整后目前重新進行Ⅲ期臨床試驗。Dicheva等開發(fā)了一種載有阿霉素的陽離子熱敏脂質(zhì)體（CTSL）用于雙重靶向腫瘤部位，結(jié)果表明CTSL向腫瘤遞送阿霉素的量是普通TSL遞送的3倍。另有許多研究在ThermoDox的基礎(chǔ)上通過改變?nèi)苎字某煞峙c比例、改變加熱方式以及利用共載藥系統(tǒng)等更有效地提高了釋藥效率。比如，程紫婷等將紫杉醇熱敏脂質(zhì)體和siCOX-2金納米星（GNS）構(gòu)建成共載藥系統(tǒng)，利用GNS的光熱效應(yīng)達到TSL相變溫度42.6 ℃后釋藥，并通過GNS深入腫瘤內(nèi)部的能力改善了腫瘤細(xì)胞對紫杉醇的耐藥作用。

 光作為觸發(fā)條件的優(yōu)點是可以方便地從外部修改各種參數(shù)（如曝光時間、波長、光束直徑和激光強度）以適應(yīng)不同的治療需求。光敏脂質(zhì)體（LSL）的觸發(fā)機制有很多種，包括光聚合、光氧化、光裂解和光異構(gòu)化，其中基于光氧化作用的LSL通常與光敏劑結(jié)合用于光動力療法（PDT），通過用630~820 nm的光照射光敏劑而產(chǎn)生的單線態(tài)氧可以促使縮醛磷脂乙烯基醚鍵進行光氧化，縮醛磷脂酰膽堿分解為脂肪醛和溶血脂質(zhì)，誘導(dǎo)相轉(zhuǎn)變從而促進膜融合和內(nèi)容物釋放。Luo等制備了光敏長循環(huán)阿霉素脂質(zhì)體Dox-PoP，其中不飽和磷脂二硬脂酰磷脂酰膽堿（DSPC）和光敏劑卟啉磷脂（PoP）的物質(zhì)的量比為53∶2，用665 nm的近紅外光照射裸鼠腫瘤組織15 min后光照組腫瘤對Dox的攝取量比未光照組的高6~7倍。諾華公司開發(fā)的用于PDT的Visudyne（維替泊芬脂質(zhì)體）中含有一種合成卟啉光敏劑維替泊芬（VPF），光敏劑與磷脂混合物的物質(zhì)的量比約為1∶8，注射后用692 nm的非熱性二極管激光照射可選擇性地清除新生血管膜，對視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜組織的損害最小化。

 pH敏感性脂質(zhì)體（PSL）在生理pH 7.4時保持穩(wěn)定，但在酸性環(huán)境（如腫瘤組織）中不穩(wěn)定，可以將藥物釋放到遠(yuǎn)離跨膜外排泵的胞質(zhì)溶膠中，通過防止溶酶體降解來提高藥物的利用度，這種現(xiàn)象被稱為“體內(nèi)逃逸”，并且增加的細(xì)胞質(zhì)藥物濃度可能超過藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白的能力，從而繞開了腫瘤中耐藥性發(fā)展的主要機制。PSL通常使用pH敏感的錐形脂質(zhì)二油?；字Ｒ掖及罚―OPE）和弱酸性兩親物琥珀酸膽固醇酯（CHEMS），CHEMS可以在生理pH條件下穩(wěn)定DOPE，并在酸性pH條件下促進膜融合。Zhao等用腫瘤特異性pH響應(yīng)肽H7K(R2)2修飾的Dox-PSL可在pH 6.5時釋放超過80%的Dox，在C6荷瘤裸鼠的體內(nèi)抗腫liu活性顯zhu高于普通PLD。Chang等用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽修飾包載多西他賽的PSL，在相等時間內(nèi)RGD-PSL在pH 7.4中釋藥53.3%，但在pH 5.0中釋藥超過80%。然而目前要解決的問題是低pH觸發(fā)的藥物釋放可能不是腫瘤特異的，因為免疫細(xì)胞的內(nèi)體和溶酶體腔也呈酸性。

 與光敏性脂質(zhì)體類似，超聲敏感性脂質(zhì)體所裝載的聲敏劑可以在超聲的作用下產(chǎn)生與脂質(zhì)體膜反應(yīng)的活性氧，破壞膜結(jié)構(gòu)而釋放藥物。不加聲敏劑時，超聲作用可以在脂質(zhì)雙層的疏水區(qū)域形成氣泡核，核變大至破壞膜結(jié)構(gòu)而形成一個暫時的小孔釋藥。磁敏感性脂質(zhì)體是將磁性納米粒包載在脂質(zhì)體的水核中，通過外部磁場將脂質(zhì)體引導(dǎo)至目標(biāo)組織或器官中。氧化還原敏感性脂質(zhì)體中含有二硫鍵，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)生物還原劑谷胱甘肽的濃度比正常細(xì)胞高4倍多，該脂質(zhì)體可以優(yōu)先在腫瘤細(xì)胞內(nèi)裂解二硫鍵釋放藥物。另外，腫瘤細(xì)胞中會高表達基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），酶敏感性脂質(zhì)體中的MMP底物肽在腫瘤細(xì)胞中被酶解后可釋放藥物。此外，隨著研究的深入，脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)傾向于將配體靶向功能與刺激響應(yīng)相結(jié)合以實現(xiàn)更高xiao的靶向與控釋功能。Chi等設(shè)計了一種具有透明質(zhì)酸（HA）親水殼的氧化還原敏感性陽離子長循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素，其中二硫鍵可在腫瘤的谷胱甘肽環(huán)境中裂解而脫去PEG，HA用于靶向CD44過表達的骨肉瘤細(xì)胞，結(jié)果顯示可以增加阿霉素在腫瘤模型內(nèi)的蓄積量以及增強腫瘤抑制效果。為了滿足治療的需求，新型脂質(zhì)體的種類日益增多，促進未來的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)趨向于智能化和個性化的精zhun治療。

 4.脂質(zhì)體注射劑的監(jiān)管現(xiàn)狀  

 1990年，全球首ge脂質(zhì)體注射劑Ambisome?獲批上市，F(xiàn)DA和EMA開始發(fā)布關(guān)于脂質(zhì)體產(chǎn)品NDA和ANDA申報要求的指導(dǎo)文件草案。2002年FDA發(fā)布了《脂質(zhì)體藥物工業(yè)指南》，隨后于2010年發(fā)布了針對PEG化脂質(zhì)體阿霉素注射劑的產(chǎn)品指南，2015年又發(fā)布了更全面的指南修訂草案《脂質(zhì)體藥物CMC、人體藥動學(xué)和生物等效性研究以及標(biāo)簽管理》，該指南于2018年進一步更新與定稿。目前，F(xiàn)DA已發(fā)布了針對4種脂質(zhì)體藥品（兩性霉素B、鹽酸阿霉素、檸檬酸柔紅霉素和維替泊芬）的具體產(chǎn)品指南，其他脂質(zhì)體藥品的申請可以使用2018年發(fā)布的最終指南。目前已被批準(zhǔn)的基本上是傳統(tǒng)脂質(zhì)體或長循環(huán)脂質(zhì)體制劑，但隨著脂質(zhì)體系統(tǒng)復(fù)雜性的增加，產(chǎn)品滲透性和靶向性機制的不同，脂質(zhì)體注射劑的監(jiān)管面臨挑戰(zhàn)，因此監(jiān)管機構(gòu)亟需根據(jù)學(xué)術(shù)與市場的引導(dǎo)而跟上脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)快速發(fā)展的步伐。

 我國目前還沒有針對脂質(zhì)體注射劑的指導(dǎo)文件，脂質(zhì)體注射劑被歸類于特殊注射劑，2019年10月，NMPA發(fā)布了《注射劑一致性評價技術(shù)要求的征求意見稿》，里面涉及特殊注射劑的評價，隨后，2019年11月又發(fā)布了《特殊注射劑一致性評價的征求意見稿》，可以看出國內(nèi)對特殊注射劑的關(guān)注度正在不斷提高。另外，隨著帶量采購的進行，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）已納入集中采購，或?qū)M一步帶動特殊注射劑包括脂質(zhì)體注射劑的迅速發(fā)展。同時，醫(yī)藥企業(yè)也開始將產(chǎn)品研發(fā)管線錨向高端制劑，促進了學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界之間的協(xié)作，有望加快注射用脂質(zhì)體產(chǎn)品的開發(fā)速度。

 結(jié)語

 目前已有許多注射用脂質(zhì)體制劑進入市場，一定程度上改善了化療藥物的毒性以及患者的依從性。但由于脂質(zhì)體技術(shù)壁壘高、質(zhì)量控制難、優(yōu)質(zhì)原輔料欠缺、產(chǎn)業(yè)化設(shè)備缺乏等問題，脂質(zhì)體制劑從實驗室到工業(yè)化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移速度仍然比較緩慢。新型的配體靶向型脂質(zhì)體和刺激響應(yīng)型脂質(zhì)體在實驗室階段有了一定的研究進展，但腫瘤異質(zhì)性問題使其臨床轉(zhuǎn)化率仍較低，脂質(zhì)體的復(fù)雜性也給生產(chǎn)和監(jiān)管帶來了進一步的挑戰(zhàn)。隨著質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念、微流控技術(shù)和過程分析技術(shù)在制劑制造、放大和評估中的應(yīng)用，脂質(zhì)體的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率也在不斷提高，通過學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)的努力與合作，有望將脂質(zhì)體開發(fā)為安全、有效、可控以及可用于精zhun治療的納米制劑。

 本期對脂質(zhì)體注射劑的應(yīng)用與發(fā)展先介紹到這里，更多資訊敬請關(guān)注艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司！