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海藻糖助力，探尋絲素蛋白的奇妙世界
提到蠶絲想必大家都不陌生，蠶絲（Silk），別名天然絲，指由蠶分泌的黏液所形成的纖維。但是蠶絲的結(jié)構(gòu)大家了解嗎？蠶絲是由內(nèi)層的絲素蛋白（Silk fibroin,SF）和外層的絲膠蛋白組成。絲素蛋白是一種天然高分子蛋白，在蠶絲中的含量約為70%～80%，不僅成分豐富，還蘊(yùn)藏著無限潛力。[1]
（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)，侵刪）
接下來跟著小編一起從絲素蛋白的初步印象出發(fā)，逐步揭開其神秘面紗，領(lǐng)略它在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的卓越表現(xiàn)吧。 （圖片來源于網(wǎng)絡(luò)，侵刪）
絲素蛋白初印象
SF由18種氨基酸組成，甘氨酸（Gly）、丙氨酸（Ala）、絲氨酸（Ser）這三種氨基酸是組成絲素蛋白的主要成份，能占到SF總蛋白含量的85%，與人體的角朊（皮膚和頭發(fā)的主要成份之一)成份十分相似。蠶絲中的SF主要在生物醫(yī)藥中發(fā)揮作用，而絲膠蛋白則會引起異常免疫反應(yīng)，因此，在SF的應(yīng)用中要盡可能的去除絲膠蛋白。 除此之外，國家也在支持絲素蛋白的發(fā)展，SF被國家納入“十四五”規(guī)劃的重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的“診療裝備與生物醫(yī)用材料”重點(diǎn)項(xiàng)目中，由此可見，絲素蛋白在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的再生生物材料中將會有廣泛的應(yīng)用前景。 那么絲素蛋白究竟為何會受到重視呢？接下來，讓我們一探究竟，了解絲素蛋白究竟是憑借何種優(yōu)勢，成為眾多生物材料中的閃亮明星。
絲素蛋白優(yōu)勢揭秘
具備優(yōu)良的力學(xué)性能：絲素蛋白材料的強(qiáng)度和剛度由Silk II決定,而延展性和柔韌性由Silk I控制，Silk I包括α螺旋及其他非β-折疊的構(gòu)象，而Silk II結(jié)構(gòu)主要指反向平行的β-折疊構(gòu)象，反平行β折疊能量上處于最低狀態(tài),穩(wěn)定且不溶于水。在納米微纖中，β微晶作為物理交聯(lián)點(diǎn)在拉伸過程中承擔(dān)主要拉力,而無定形鏈的存在又賦予其柔性。這種無定形鏈連接β微晶節(jié)點(diǎn)形成的拓樸網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使得納米微纖擁有比自然界其他物質(zhì)更柔韌、堅(jiān)固的力學(xué)性能。[2]
（A Review of Structure Construction of Silk Fibroin Biomaterials from Single Structures to Multi-Level Structures）
優(yōu)良的生物相容性：SF作為天然高分子纖維蛋白, 降解產(chǎn)物無不良反應(yīng), 植入機(jī)體或動(dòng)物組織中無潛在安全危害, 無炎癥現(xiàn)象等免疫應(yīng)激反應(yīng), 與細(xì)胞、組織有良好的生物相容性。現(xiàn)已被制成絲素蛋白纖維、絲素蛋白膜、納米粒、水凝膠等多種形式材料。[3]有研究表明絲素蛋白纖維在體外并不刺激巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子, 反而可能存在一定程度的抑菌作用。[4]
良好的生物降解性：SF作為一種蛋白質(zhì), 易被糜蛋白酶、鏈酶蛋白酶、羧化酶等水解降解，最終降解產(chǎn)物是相應(yīng)的氨基酸, 在體內(nèi)易被吸收。SF在體內(nèi)緩慢降解、吸收，吸收速率可通過改變環(huán)境因素（如植入部位、機(jī)械環(huán)境、患者健康和生理狀態(tài)）以及改變絲素的二級結(jié)構(gòu)起到控制作用。除此之外，SF也可通過其他方式降解, 如γ射線，隨輻照強(qiáng)度的增加, 絲素多肽鍵合能力減弱, 絲素蛋白β-折疊結(jié)構(gòu)減少, 使降解產(chǎn)物中低分子質(zhì)量蛋白的釋放增多, 絲素蛋白的生物降解能力增強(qiáng)。[3、5]
豐富的可調(diào)控性：SF除了以纖維狀態(tài)存在之外，還可被加工成顆粒狀、薄膜狀、微球體、塊材等，產(chǎn)品形式多樣。 （圖片來源于網(wǎng)絡(luò)，侵刪）
絲素蛋白應(yīng)用展風(fēng)采 絲素蛋白的多樣性和可調(diào)控性使其可以應(yīng)用于各種領(lǐng)域，包括骨科、整形、生物醫(yī)療和化妝品等領(lǐng)域。 在藥物遞送領(lǐng)域，絲素蛋白微球因其低免疫原性和可調(diào)節(jié)的藥物釋放速度而受到關(guān)注。絲素蛋白微球的創(chuàng)新應(yīng)用，為藥物遞送提供了全新的視角，這種高比表面積的微球在免疫治療中的潛力也令人矚目。
藥物載體絲素蛋白微球新勢力
天然、合成及半合成高分子是當(dāng)前制備納微米球的主要材料來源。合成高分子制備的聚乳酸(Polylactic acid,PLA)及聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Polylactic acid-glycolic acid,PLGA)納微米球在當(dāng)前上市制劑中仍是主流, 已被美國FDA批準(zhǔn)作為藥物控釋載體因?yàn)椴牧媳旧砭哂辛己玫纳锵嗳菪?、可控的生物降解性。[6]但由于其有機(jī)溶劑添加、超聲功率輸出均會對包埋藥物的活性和穩(wěn)定性有影響，有機(jī)溶劑殘留存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，且不利于親水性藥物的裝載，降解的酸性物質(zhì)也會引起體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，因此正在嘗試使用高分子材料代替。[7] SF微球具有超高的比表面積，其表面能夠負(fù)載更多的藥物，因此在藥物遞送相關(guān)領(lǐng)域也在逐漸引起關(guān)注。Lei等人開發(fā)了一種裝載有抗原和免疫佐劑的可注射SF微球，只需注射一次就能對已形成的腫瘤產(chǎn)生抑制效果。疫苗的大孔結(jié)構(gòu)能夠有助于免疫細(xì)胞的募集，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DCs）的激活，從而產(chǎn)生良好的免疫微環(huán)境，進(jìn)一步誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液免疫和細(xì)胞免疫。[8] SF微球不僅具備其他微球的理化性能，而且還具備較低的免疫原性。因此SF微球的研究成為遞送領(lǐng)域的新趨勢。 但是SF微球大批量生產(chǎn)對生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性要求極高。趙文靜等人在化妝品方向上發(fā)明了一種載活性成分的絲素蛋白/HA復(fù)合載體微球，解決了蘇素蛋白微囊機(jī)械性能較差、易突釋、活性成分穩(wěn)定性較差和其凍干粉復(fù)溶時(shí)間長的問題，提高了穩(wěn)定性。對其凍干粉成分進(jìn)行分析，里面除了化妝品活性成分、絲素蛋白以及HA之外，還包括EDC以及凍干保護(hù)劑，EDC主要作為脫水劑，凍干保護(hù)劑由質(zhì)量比為1：1的海藻糖與甘露醇復(fù)配而成。 這些凍干保護(hù)劑在絲素蛋白微球凍干產(chǎn)品中又發(fā)揮著什么樣的作用？
凍干守護(hù)者
甘露醇是一種糖醇，通常由甘露糖還原而來，具有良好的保護(hù)性能和保水性能。在凍干過程中，甘露醇可以保護(hù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和功能不受到氧化、水解、酸化等影響，適用于凍干藥品領(lǐng)域。甘露醇對蛋白質(zhì)的保護(hù)作用與其濃度、形態(tài)結(jié)構(gòu)有關(guān)，而其濃度與結(jié)晶形態(tài)有時(shí)呈一定的關(guān)聯(lián)性。通常認(rèn)為無定型甘露醇具有使蛋白質(zhì)穩(wěn)定的作用而結(jié)晶態(tài)的甘露醇則失去保護(hù)功能；1%或更低濃度的甘露醇通過無定型結(jié)構(gòu)的形成而阻止蛋白質(zhì)藥物的聚集，但是高濃度的甘露醇則易于形成結(jié)晶態(tài)而促進(jìn)蛋白質(zhì)藥物的聚集。 海藻糖是一種由兩個(gè)葡萄糖分子通過糖苷鍵連接而成的非還原性二糖，能夠保護(hù)生物大分子如蛋白子、核酸等，具有較高的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度，更不容易形成冰晶，延長了儲藏期限，保證制品品質(zhì)，同時(shí)控制儲運(yùn)成本；除此之外，海藻糖海藻糖在高溫、高寒、高滲透壓及干燥失水等惡劣條件下，它可以和蛋白質(zhì)的極性基團(tuán)形成氫鍵，以維持蛋白質(zhì)的構(gòu)象，從而保護(hù)了其生理活性。因此海藻糖在生物醫(yī)藥產(chǎn)品中的應(yīng)用比較廣泛，也是常見的凍干保護(hù)劑。 艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司的海藻糖（海保-99）具有超低內(nèi)毒素（實(shí)測值<0.1IU/g）、無菌的品質(zhì)高特點(diǎn)，滿足生物制品，血液制品和脂質(zhì)體等各種高端注射劑開發(fā)需求。現(xiàn)已獲得登記號（F20190000452），DMF號（34401），助力客戶制劑產(chǎn)品中外申報(bào)（符合各國藥典標(biāo)準(zhǔn)Chp,USP,JP,EP ）。具有超高性價(jià)比，可顯著提高客戶終端產(chǎn)品的競爭優(yōu)勢。
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