“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（Quality by Design，QbD）。其定義為：在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上的，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法。

在ICH發(fā)布的Q8（Pharmaceutical Development，Q8）藥物研發(fā)中指出：藥品研發(fā)的目的在于設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合其預(yù)期質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。質(zhì)量不是通過(guò)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的。要想獲得良好的設(shè)計(jì)，必須增加對(duì)產(chǎn)品的理解和對(duì)生產(chǎn)的全過(guò)程控制。

ICH Q8旨在對(duì)藥物研發(fā)和生產(chǎn)尋求一種預(yù)期的狀態(tài)，即：

（1）通過(guò)有效生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)，達(dá)到并保證產(chǎn)品質(zhì)量和性能；

（2）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)基于對(duì)配方設(shè)計(jì)和工藝因素如何影響產(chǎn)品性能的機(jī)制化的理解；

（3）影響持續(xù)改進(jìn)和連續(xù)“實(shí)時(shí)”確保質(zhì)量的能力。

FDA對(duì)QbD系統(tǒng)的要求：產(chǎn)品的設(shè)計(jì)要符合患者的要求，設(shè)計(jì)的過(guò)程要始終符合產(chǎn)品的質(zhì)量特性，充分了解各類成份及過(guò)程參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，充分尋找過(guò)程中各種可變因素的來(lái)源，不斷地更新與監(jiān)測(cè)過(guò)程以保證穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。實(shí)施QbD理念是將PAT（Process Analytical Technology，PAT，過(guò)程分析技術(shù)）與RM（Risk Management，RM，風(fēng)險(xiǎn)管理）綜合應(yīng)用于藥品開(kāi)發(fā)的過(guò)程，其目的并不是消除生產(chǎn)中的偏差，而是建立一種可以在特定范圍內(nèi)通過(guò)調(diào)節(jié)偏差來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。通過(guò)QbD可以找出這個(gè)范圍，并建立設(shè)計(jì)空間。ICH Q8對(duì)設(shè)計(jì)空間的定義為“已被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量和工藝參數(shù)的多維組合和相互作用”，就是各種影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)的組合。

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目前人們對(duì)QbD的關(guān)注日益加深。在藥品注冊(cè)前期，許多公司在工藝研發(fā)階段投入了大量的精力和資金進(jìn)行研究，其目的是在研究中形成建立“設(shè)計(jì)空間”所需的科學(xué)基礎(chǔ)，并從中找出存在于物料和生產(chǎn)工藝中的一系列變量，使得工藝參數(shù)由“固定的”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱勺兊摹薄?duì)工藝參數(shù)產(chǎn)生如此優(yōu)化和提升的關(guān)鍵是，對(duì)工藝的深入和透徹理解。這樣，藥企就可以通過(guò)QbD的應(yīng)用，減少藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，降低生產(chǎn)成本，縮短投資回報(bào)時(shí)間。

結(jié)合藥品開(kāi)發(fā)要素及流程（見(jiàn)下圖）：

 藥品開(kāi)發(fā)要素

我們可以拓展得到，QbD理念在產(chǎn)品生命周期中的實(shí)施應(yīng)用過(guò)程：

（1）目標(biāo)產(chǎn)品概況-定義目標(biāo)產(chǎn)品的用途和預(yù)定義產(chǎn)品質(zhì)量（如臨床關(guān)聯(lián)性、功效、安全性）。對(duì)于口服速釋固體制劑而言，典型的目標(biāo)產(chǎn)品概括一般包括性狀、鑒別、含量或含量均勻性、純度或有關(guān)物質(zhì)、溶出度等；

（2）工藝概括-列出對(duì)物料操作的不同單元。如稱量、粉碎、制粒、總混、壓片、包衣、包裝等；

（3）知識(shí)-對(duì)工藝知識(shí)（物料處理工藝、操作單元選擇等）進(jìn)行總結(jié)，通過(guò)初始風(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)；

（4）工藝研發(fā)-借助DoE（Design of Experiments，DoE，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)），PAT，RA（Risk Assessment，RA，風(fēng)險(xiǎn)分析）和風(fēng)險(xiǎn)控制等工具來(lái)深入研究。使用這些實(shí)用性較強(qiáng)的方法和技術(shù)，將會(huì)提高對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解；

（5）空間設(shè)計(jì)-總結(jié)對(duì)物料和工藝的理解，判斷和描述質(zhì)量保證的多維空間；

（6）控制策略-在設(shè)計(jì)空間內(nèi)確定控制策略，以指導(dǎo)商業(yè)化生產(chǎn)；

（7）持續(xù)改進(jìn)-基于對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（物料、位置、范圍等），對(duì)生命周期管理提出意見(jiàn)和改進(jìn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

將科學(xué)的基于風(fēng)險(xiǎn)的方法應(yīng)用于產(chǎn)品、工藝研發(fā)和生產(chǎn)中，可以使生產(chǎn)資源得到更清晰的優(yōu)化。同時(shí)，理解產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)，并且將這些理念與患者需求相聯(lián)系，這將會(huì)對(duì)提高企業(yè)生產(chǎn)效率和工藝能力有較大的幫助。依照QbD原則進(jìn)行新藥和已上市產(chǎn)品的工藝研究，可以更加科學(xué)地保證藥品質(zhì)量、降低監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，使藥品開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管更好地、可持續(xù)地滿足人民群眾對(duì)藥品安全性、有效性的需求。而鑒于QbD理念推出不久，體系還需要通過(guò)理論研究和實(shí)踐進(jìn)行完善，這也為我國(guó)制藥行業(yè)監(jiān)管和參與規(guī)則制定方面提供了很好的機(jī)會(huì)。

將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念有效地應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、審評(píng)和監(jiān)管，不但對(duì)提高藥品的質(zhì)量，而且對(duì)創(chuàng)新藥在中國(guó)的發(fā)展，都有其現(xiàn)實(shí)意義和深遠(yuǎn)的歷史意義。

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