前面幾篇已對(duì)脂質(zhì)體的文獻(xiàn)查閱，處方輔料等做了大量的描述，本篇對(duì)脂質(zhì)體的制備工藝做專門的介紹。藥物包封率、無(wú)菌性、藥物保留性、制備方法和可否規(guī)模化生產(chǎn)，脂質(zhì)體穩(wěn)定性和成本及有效性都取決于脂質(zhì)體中載藥方法的選擇。脂質(zhì)體制備工藝的區(qū)別在于脂質(zhì)從有機(jī)溶劑中干燥或分離然后再分散在水性介質(zhì)中的方式。脂質(zhì)體的主要制備工藝可分為主動(dòng)載藥法和被動(dòng)載藥法兩種。被動(dòng)載藥法包括薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、二次乳化法、溶劑注入法、冷凍干燥法、熔融法去污劑除去法等。主動(dòng)載藥法包括PH值梯度法、硫酸銨梯度法、醋酸鈣梯度法、離子載體法等。

1. 官方發(fā)布的指南文章對(duì)脂質(zhì)體工藝要求

1.1國(guó)外有2015年 FDA Liposome Drug Products脂質(zhì)體藥物制藥工業(yè)指南草案。

建議附上詳細(xì)的工藝流程圖和各操作點(diǎn)工藝監(jiān)控參數(shù)變化范圍及過(guò)程控制的描述。這些變化范圍應(yīng)基于藥學(xué)開(kāi)發(fā)的研究結(jié)果。

1.2國(guó)內(nèi)在 2020-11-30 頒布了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。

采用硫酸銨梯度法制備的主要步驟包括：1）空白脂質(zhì)體的制備，2）硫酸銨梯度的形成，3）活性藥物的裝載?；钚运幬锏难b載是多柔比星在脂質(zhì)體內(nèi)外相的硫酸銨濃度梯度驅(qū)動(dòng)下擴(kuò)散到空白脂質(zhì)體內(nèi)完成的。應(yīng)提供詳細(xì)的生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)研究資料和工藝驗(yàn)證資料（包括無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料）。建議制定合理的生產(chǎn)過(guò)程控制策略，如關(guān)鍵步驟的生產(chǎn)時(shí)限、關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和保持時(shí)限等。應(yīng)特別關(guān)注生產(chǎn)工藝和批量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可控性的影響，注冊(cè)批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。

1.3中國(guó)藥審中心：2005年10月20日細(xì)胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要 。

目前報(bào)道的制備方法(如高壓乳勻過(guò)濾法、注入法、旋轉(zhuǎn)成膜水化法)均有工藝放大的可行性，但在研究的初期，就需關(guān)注工業(yè)化大生產(chǎn)需配套的儀器設(shè)備以及關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的研究。根據(jù)目前的研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于旋轉(zhuǎn)成膜水化后的產(chǎn)品，一般都不是很均勻，都需要經(jīng)過(guò)勻質(zhì)化處理（如超聲，高壓乳勻）。 

1.4中國(guó)藥審中心關(guān)于脂質(zhì)體、乳劑注冊(cè)申報(bào)注意事項(xiàng)文章：審評(píng)三部 張寧  注冊(cè)分類五中的特殊情況。

對(duì)于制劑而言，處方工藝篩選是整個(gè)研究過(guò)程中的前期工作和重點(diǎn)工作，建議申辦者能供詳盡的處方工藝篩選過(guò)程,并附有翔實(shí)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果分析。如上資料，從申報(bào)者的角度考慮，是對(duì)最終確定的處方工藝的合理性進(jìn)行充分的闡述，從審評(píng)者的角度考慮，這是評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。其中，需提醒重點(diǎn)關(guān)注的是關(guān)于滅菌工藝的選擇和驗(yàn)證，如上制劑由于輔料的不穩(wěn)定性（例如磷脂易氧化降解）、劑型的不穩(wěn)定性（例如乳劑的分層問(wèn)題）等，導(dǎo)致滅菌工藝的選擇比較困難，故提請(qǐng)申辦單位對(duì)最終選擇的滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證，證明所用滅菌工藝既能保證產(chǎn)品達(dá)到無(wú)菌效果，又不影響產(chǎn)品質(zhì)量。

1.5中國(guó)藥審中心2004年11月11日兩個(gè)腫瘤藥物脂質(zhì)體品種的專家咨詢會(huì)。

處方工藝的篩選指標(biāo)應(yīng)全面，需綜合考慮包封率、滲漏率、粒徑、穩(wěn)定性（包括產(chǎn)品的穩(wěn)定性和脂質(zhì)材料的穩(wěn)定性）等因素。對(duì)于關(guān)鍵的工藝條件和工藝步驟應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，說(shuō)明工藝的合理性和重現(xiàn)性。對(duì)所用的工藝設(shè)備應(yīng)給予明確說(shuō)明，并對(duì)放大生產(chǎn)的可行性進(jìn)行論證。

1.6 CFDA 發(fā)布《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見(jiàn)》征求意見(jiàn)稿2018年

滅菌/無(wú)菌生產(chǎn)工藝是注射劑的關(guān)鍵工藝步驟，須依據(jù)滅菌決策樹(shù)選擇合理的滅菌/無(wú)菌生產(chǎn)工藝，對(duì)滅菌/無(wú)菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證，并提供在擬定的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)線進(jìn)行的工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告。關(guān)注特殊類型注射劑生產(chǎn)過(guò)程中影響制劑特性的工藝因素，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，并提供在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行的工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告。申報(bào)上市的注冊(cè)批應(yīng)該確實(shí)保證產(chǎn)品和工藝過(guò)程具有工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模下的可行性，并提供驗(yàn)證資料。對(duì)特殊類型注射劑，注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模一般至少是工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的五分之一或至少生產(chǎn)1000支/瓶，兩者中選較大者。對(duì)工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模少于1000支/瓶的特殊品種，注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模一致。

2. 被動(dòng)與主動(dòng)載藥工藝

藥物加入脂質(zhì)體有兩種工藝。被動(dòng)載藥，藥物在制備過(guò)程中被包封在脂質(zhì)體里。主動(dòng)載藥，藥物裝載到完整的脂質(zhì)體中。

2.1被動(dòng)載藥工藝

能否采用被動(dòng)載藥工藝，取決于脂質(zhì)體在形成期間包封特定體積水相的能力，一般在水相中含有溶解的藥物。親水藥物，經(jīng)被動(dòng)載藥脂質(zhì)體包封率與脂質(zhì)體所在的水相體積有關(guān)，脂質(zhì)體本身性質(zhì)取決于分散體系的磷脂濃度、層室數(shù)和脂質(zhì)體形態(tài)。親脂性藥物與磷脂雙層有相互作用，包封率取決于磷脂類別及其濃度。形態(tài)學(xué)參數(shù)不影響藥物包封率。使用被動(dòng)載藥技術(shù)，水溶性藥物被包裹在脂質(zhì)體的水相內(nèi)，而脂溶性藥物被包裹在脂質(zhì)相中。藥物脂溶性部分將嵌入脂質(zhì)體磷脂之間，而它們的水溶性部分位于脂質(zhì)體水相中，從而被包封。

2.2主動(dòng)載藥工藝

主動(dòng)載藥是將已經(jīng)制備的空白脂質(zhì)體與藥物濃溶液混合，孵育后，藥物擴(kuò)散均勻分布在脂質(zhì)體中。磷脂層對(duì)藥物擴(kuò)散具有高度滲透性，能獲得較高包封率。由于濃度梯度，藥物可通過(guò)脂質(zhì)雙層滲透到脂質(zhì)體中，直到周圍介質(zhì)和脂質(zhì)體內(nèi)部之間達(dá)到平衡。主動(dòng)載藥，水溶性藥物無(wú)法進(jìn)入脂質(zhì)體內(nèi)部。能夠進(jìn)入脂質(zhì)體的疏水性藥物的量，取決于脂質(zhì)雙層的空間限制程度。對(duì)于兩親性藥物的情況，它們難以保留在脂質(zhì)體內(nèi)，因?yàn)樗鼈兛梢钥焖贊B透脂質(zhì)雙層。主動(dòng)載藥的缺點(diǎn)在于它僅限一小部分表現(xiàn)為兩性弱堿性或酸性的藥物，只能在不帶電的情況下滲透雙層，而不能在帶電的情況下滲透。

3.比較常用的制備工藝：

3.1溶劑注入法

溶劑注入法是比較常用的一種制備脂質(zhì)體的方法，一般可將膜材分散在乙醇或乙醚中，再將溶液注入藥物的水溶液中，揮盡溶劑后再勻化或超聲就可得到脂質(zhì)體。所得脂質(zhì)體囊泡的平均直徑與磷脂的性質(zhì)、脂質(zhì)與藥物的比例，以及水相和有機(jī)溶劑組成有關(guān)。此方法相比于其他方法可以避免使用氯仿等有毒溶劑，并且以安全價(jià)廉的乙醇作為溶劑也更有利于大規(guī)模推廣。但是該法目前也還存在溶劑殘留難去除的問(wèn)題。有人認(rèn)為醚注入法優(yōu)于乙醇注入法。

3.1.1乙醇注入法

含脂質(zhì)的乙醇溶液快速注入過(guò)量的水相中。注入力須足以使溶液完全混合。乙醇在水相中被稀釋，使得脂質(zhì)在水相中均勻分散。能制備小單層脂質(zhì)體囊泡。此外，該方法簡(jiǎn)單易行，適用于敏感脂質(zhì)，因?yàn)樗梢苑乐蛊浣到?。缺點(diǎn)是磷脂在乙醇中溶解度有限同時(shí)脂質(zhì)膜中乙醇不易完全除去。

3.1.2醚注入法

將與脂質(zhì)混溶的乙醚緩慢注入水相中，在一定溫度下乙醚緩慢蒸發(fā)，導(dǎo)致醚與水的梯度延伸到界面脂質(zhì)單層膜的兩側(cè)，形成的雙層膜，折疊形成封閉的囊泡。此法能產(chǎn)生大的脂質(zhì)體囊泡。醚注入法可避免了敏感的磷脂被氧化降解。缺點(diǎn)是單批脂質(zhì)體所需的時(shí)間較長(zhǎng)及需要小心控制脂質(zhì)溶液的加入。

3.2薄膜分散法

薄膜分散法是將藥物溶于有機(jī)溶劑后，減壓除去溶劑，使脂質(zhì)在容器壁上形成薄膜，再加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，充分振搖后得到脂質(zhì)體。但是此法要使用大量的有機(jī)溶劑，耗時(shí)長(zhǎng)。該法分散的磷脂會(huì)在水性緩沖液中產(chǎn)生形狀和尺寸較大（直徑為1-5μm）的多層脂質(zhì)體。因此，需要使用超聲處理或通過(guò)聚碳酸酯濾器的技術(shù)，來(lái)降低脂質(zhì)體尺寸，產(chǎn)生尺寸更小、更均勻的脂質(zhì)體。它的缺點(diǎn)是大多數(shù)水溶性化合物在溶脹過(guò)程中會(huì)被洗除，因此，只有10%-15%的水溶性物質(zhì)可被包封。國(guó)內(nèi)王溪淼用薄膜分散法制備卡培他濱與奧沙利鉑復(fù)方脂質(zhì)體。邢宇等用薄膜分散超聲法制備銀杏內(nèi)酯B脂質(zhì)體。

3.3逆向蒸發(fā)法

將膜材的有機(jī)溶液與藥物水溶液超聲形成W/O型乳液，再減壓蒸發(fā)，就可得到脂質(zhì)體。此法適用于水溶性藥物和大分子活性物質(zhì)。將磷脂與有機(jī)溶劑一起加入圓底燒瓶中。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓和控制溫度條件下，通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。用氮?dú)獯祾?，并將脂質(zhì)重新溶解在有機(jī)相中。異丙醚和二乙醚是這種脂質(zhì)體制備方法的首選溶劑。在重新溶解脂質(zhì)后，獲得乳液。在減壓下從乳液中除去有機(jī)溶劑后形成半固體凝膠。除去游離的或未包封的藥物，獲得的脂質(zhì)體稱為逆相蒸發(fā)脂質(zhì)體。該法制備的脂質(zhì)體藥物的包封率較高。

3.4冷凍干燥法

冷凍干燥的方法可用于制備無(wú)菌和無(wú)熱原的亞微米小尺寸脂質(zhì)體。將磷脂/膽固醇溶解于適宜的有機(jī)溶劑中，最常用的是叔丁醇，之后冷凍干燥得到疏松的粉末，將之水化后，則可以得到脂質(zhì)體。得到的脂質(zhì)體仍為納米級(jí)的不均勻的脂質(zhì)體。如需要，可以采取前述部分的方法，對(duì)其進(jìn)行后處理。此種方法可以產(chǎn)業(yè)化，并且使用的叔丁醇毒性和乙醇相似，無(wú)安全問(wèn)題。凍干制劑臨床使用前進(jìn)行超聲處理。例如張曉云等人采用有機(jī)溶劑凍干法制得鬼臼毒素凍干脂質(zhì)體，包封率達(dá)到93.72%。羅霄等人采用有機(jī)溶劑凍干法制備燈盞花素脂質(zhì)體，制備3批脂質(zhì)體，包封率平均為87.5%。

3.5超臨界流體法

將壓縮二氧化碳?xì)怏w、有機(jī)助溶劑和脂質(zhì)放入溫度高于脂質(zhì)轉(zhuǎn)變溫度的攪拌反應(yīng)釜中，然后緩緩注入水相。當(dāng)釋放壓縮氣體降低壓力時(shí)，形成脂質(zhì)體。改良的超臨界流體逆相蒸發(fā)技術(shù)可提高了載藥效率和脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。

已有專利報(bào)道采用亞臨界或臨界或超臨界的二氧化碳作為溶劑生產(chǎn)脂質(zhì)體的方法和專用設(shè)備。將脂質(zhì)體的原料混合，如磷脂、膽固醇、脂溶性活性成份等混合后加入到可封閉的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中溫度和壓力達(dá)到亞臨界或臨界或超過(guò)CO2的臨界溫度和壓力，溶解脂質(zhì)體的原料后釋放罐中的CO2，使罐中壓力降低至略高于常壓。向罐中加入分散液，浸泡或攪拌形成包裹有脂溶性活性成份的脂質(zhì)體。

3.6 pH值梯度法

首先根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇內(nèi)向緩沖液和外向緩沖液。如果藥物為生物堿，則內(nèi)向緩沖液則應(yīng)為酸性緩沖液，外相緩沖液的pH值應(yīng)接近生理pH值。通常使用的酸性緩沖液應(yīng)為多元有機(jī)酸，如枸櫞酸、酒石酸等；要求藥物能夠和有機(jī)酸根復(fù)合形成膠態(tài)沉淀。而外相緩沖液則應(yīng)可以很好的溶解待包封藥物，并且其pH能夠保證絕大多數(shù)藥物以非離解的形式存在，以便在加熱孵育的過(guò)程中可以有效地穿透磷脂雙分子層。篩選合適的內(nèi)外相緩沖液的組合是非常重要的，因?yàn)樗苯記Q定了藥物在儲(chǔ)存期內(nèi)的穩(wěn)定性和藥物在體內(nèi)的釋放行為。確定內(nèi)外相緩沖液后，就可以制備空白脂質(zhì)體

篩選合適的內(nèi)外相緩沖液的組合是重要的，因?yàn)樗苯記Q定了藥物在儲(chǔ)存期內(nèi)的穩(wěn)定性和藥物在體內(nèi)的釋放行為。

硫酸銨梯度是pH梯度常用的一種。以硫酸銨緩沖液為介質(zhì)制備空白脂質(zhì)體，經(jīng)過(guò)透析后，在內(nèi)外水相產(chǎn)生硫酸銨梯度，當(dāng)脂質(zhì)體雙分子膜內(nèi)的硫酸銨濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于外水相中的硫酸銨濃度時(shí)，內(nèi)水相中的銨離子解離，從而使內(nèi)水相pH降低，建立pH梯度。弱堿性藥物以分子狀態(tài)進(jìn)入內(nèi)水相，并在酸性條件下成鹽，無(wú)法穿過(guò)磷脂雙分子層返回外水相。藥物成鹽消耗掉內(nèi)水相中的氫離子，從而使內(nèi)水相pH增加，繼續(xù)產(chǎn)生游離的氨分子。氨分子跨膜外逸形成pH梯度。上述過(guò)程不斷進(jìn)行直至內(nèi)水相中氨離子消失，達(dá)到電化學(xué)平衡狀態(tài)。與普通的pH梯度法相比，硫酸銨梯度法脂質(zhì)體不易因外界pH的改變而泄露，被包裹入脂質(zhì)體內(nèi)水相的藥物一般為弱堿性，可與硫酸根形成具有更低溶解性的鹽，在脂質(zhì)體內(nèi)部聚集，使其比普通pH梯度法更加穩(wěn)定，包封率更高。藥物包封主要取決于內(nèi)水相與外水相中硫酸銨濃度的比值。王紹寧等人分別采用薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、乙醇注入法和硫酸銨梯度法制備鹽酸環(huán)丙沙星脂質(zhì)體，結(jié)果表明硫酸銨梯度法制備脂質(zhì)體的包封率（＞90 %），明顯高于前3種方法制備得脂質(zhì)體（＜40 %）。國(guó)外多柔比星脂質(zhì)體注射液(Doxil, 1995)采用硫酸銨梯度法制備工藝。

蔗糖八硫酸鹽梯度載藥法近期也有一些報(bào)道。2015年上市的伊立替康脂質(zhì)體Onivyde®，即采用蔗糖八硫酸鹽梯度載藥，使得伊立替康在弱酸性內(nèi)水相中以沉淀形式被穩(wěn)定包載。Onivyde®所用磷脂輔料DSPC、膽固醇、DSPE-mPEG2000以及蔗糖八硫酸酯鹽，中國(guó)艾偉拓公司均完成/計(jì)劃完成CDE和DMF登記。

此外制備脂質(zhì)體的工藝還有復(fù)乳法、熔融法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法、鈣融合法、加壓擠出法、微射流法、膜接觸器法、微流控，高壓均質(zhì)法等。

4.近期國(guó)內(nèi)脂質(zhì)體研究制備工藝

目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的脂質(zhì)體制備工藝已薄膜分散法為多，還有逆向蒸發(fā)法，載體沉積法和冷凍干燥法等。

例如，嵇晶等用逆向蒸發(fā)法制備丹參總酚酸復(fù)合磷脂脂質(zhì)體。張璐等用薄膜分散法制備紫杉醇五味子乙素脂質(zhì)體。呂佳佳等用薄膜分散超聲法制備紫杉醇/姜黃素雙載藥脂質(zhì)體。周婷等用薄膜分散法制備羥基喜樹(shù)堿脂質(zhì)體。張麗用薄膜分散法并冷凍干燥制備卡巴他賽脂質(zhì)體。沈貝莉莎用薄膜水化法并凍干制備紫杉醇脂質(zhì)體。方曉旭等用冷凍干燥法制備硬脂醇半乳糖苷修飾的阿西替尼脂質(zhì)體。隋琳等以載體為甘露醇，用載體沉積法制備兩性霉素B前體脂質(zhì)體。

經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，脂質(zhì)體制備工藝的研究已經(jīng)取得很大的進(jìn)步，切向流過(guò)濾法，薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、注入法、超聲波分散法、pH梯度法、硫酸銨梯度法、醋酸鈣梯度法及其他離子梯度法的相繼問(wèn)世拓展了脂質(zhì)體工藝新思路。脂質(zhì)體屬于完全靠工藝控制藥品質(zhì)量的產(chǎn)品；關(guān)鍵工藝步驟：如乳化工藝、溶劑去除工藝、載藥工藝、過(guò)濾工藝等關(guān)鍵步驟最好全部自動(dòng)化操作，杜絕人為因素引起的工藝偏差。相信隨著制備工藝設(shè)備和條件的日益成熟，脂質(zhì)體制備工藝水平將會(huì)有更廣闊的發(fā)展空間。

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4.中國(guó)藥審中心關(guān)于脂質(zhì)體、乳劑注冊(cè)申報(bào)注意事項(xiàng)文章：審評(píng)三部 張寧  注冊(cè)分類五中的特殊情況

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