流行病學(xué)研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 水平降低是冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，HDL-C 水平增高與心血管疾病的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，甚至在 LDL-C 水平低于 1.82mmol/L 的患者中，高 HDL-C 水平對(duì)冠心病仍然具有保護(hù)作用。因此 HDL 是抗動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域研究的又一靶點(diǎn)，升高 HDL 水平可能為冠心病的防治提供新的治療手段。

目前認(rèn)為 HDL 通過介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) (reverse cholesterol transportation，RCT)，將膽固醇從外周血管的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行排泄，從而減少脂質(zhì)在血管壁的沉積，以及改善內(nèi)皮功能、抗氧化、抗炎等作用發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化(artherosclerosis．AS) 作用。

升高 HDL-C 血漿水平的方法有很多種，嚴(yán)格改善生活方式，如減重、運(yùn)動(dòng)、戒煙和適量酒精攝人等均可升高 HDL-C，但其效果有限，多數(shù)患者仍然需要藥物干預(yù)。

近年來，進(jìn)行了大量升高 HDL-C 新藥的研發(fā)，臨床試驗(yàn)的開展卻未能顯示出預(yù)期中的減少心血管事件的作用，使其對(duì)于冠心病的保護(hù)作用備受質(zhì)疑。本文將就升高 HDL-C 血漿水平的現(xiàn)有臨床用藥及其研究進(jìn)展加以綜述。

一、現(xiàn)有臨床用藥

現(xiàn)有藥物包括煙酸、貝特類、他汀類藥物。其中煙酸類是目前升高 HDL-C 最有效的藥物，升高幅度可達(dá) 20%。但因其不良反應(yīng)發(fā)生率高，臨床應(yīng)用受到限制：貝特類是人工合成的 PPARα激動(dòng)劑，其升 HDL 效果有限，且單藥治療未能減少心血管事件病死率和非致死性心肌梗死發(fā)生率；他汀類升高 HDL 的作用在 5% -10%，因其具有強(qiáng)效降 LDL-C 而顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用，很難評(píng)估他汀輕度升高 HDL-C 水平在其中所起的作用。

單純低 HDL-C 者臨床并不常見，多合并有不同程度的 LDL-C 和甘油三酯水平異常。采用以他汀類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥更能全面改善血脂控制。但是在 AIM -HIGH 研究中，他汀類藥物治療已使 LDL-C 達(dá)標(biāo)，但仍存在低 HDL-C 水平的冠心病患者聯(lián)用緩釋煙酸類藥物 3 年后發(fā)現(xiàn)，HDL-C 水平明顯升高并未帶來更多的臨床獲益。

由于在應(yīng)用他汀類的背景下觀察煙酸升高血 HDL-C 的益處，可能需要 6-15 年的時(shí)間，目前已有人質(zhì)疑早期終止該研究導(dǎo)致結(jié)果的不可信性。然而，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì) (ACC)2013 年會(huì)首日揭曉的 HPS2-THRIVE 的研究結(jié)果再次宣告了聯(lián)用他汀和煙酸類藥物治療心血管病高危人群的陰性結(jié)果。

在超過 4 年的研究期間里，在使用他汀實(shí)現(xiàn)良好 LDL-C 控制的基礎(chǔ)上，聯(lián)合緩釋煙酸／拉羅匹侖治療在大血管事件方面無額外獲益，且顯著增加了某些不良反應(yīng)，宣告他汀聯(lián)合煙酸類藥物治療之路的終結(jié)。

聯(lián)合應(yīng)用升高 HDL-C 的藥物的治療雖然可能增加療效，但選藥受到一定限制。目前，正積極研發(fā)新的有效藥物。

二、正在研發(fā)的藥物

（一）膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ( cholesteryl ester transfer protein，CETP) 抑制劑

CETP 是由肝臟分泌的糖蛋白，在循環(huán)中主要結(jié)合在 HDL 上，促使膽固醇酯從 HDL 向非 HDL 轉(zhuǎn)運(yùn)，決定 HDL-C 質(zhì)和量的變化，與 AS 發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了 CETP 抑制劑能夠提高肥胖及胰島素抵抗小鼠的 HDL 水平，同時(shí)促進(jìn) RCT-5，在兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中證明其有抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。

目前進(jìn)行過臨床試驗(yàn)的 CETP 抑制劑有四種，分別為 torcetrapib，anaCetrapib(REVEAL)，dalCetrapib，以及新近 JLH 現(xiàn)的 evacetrapih。最早在 2004 年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》介紹臨床用一代 CETP 抑制劑 torcetrapib 可升高 HDL-C 達(dá) 91%。然而，近年來研究相繼證明，盡管 torceItrapih 可以升高 HDL-C 降 LDL-C，但缺乏抗 AS 作用，且增加死亡及主要心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

其失敗的原因可能是由于 torcetrapih 激活 RAAS 系統(tǒng)，其產(chǎn)生的升壓效應(yīng)抵消了其升 HDL 的益處。然而，2012 年，ACC 和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同時(shí)公布了第二代 CETP 抑制劑 dalCetrapib 的Ⅲ期臨床試驗(yàn) Dal-OUTCOMES 因中期分析發(fā)現(xiàn)其未能顯著減少心血管不良事件而被提前終止。

Anacetrapib 的Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果顯示其具有劑量依賴性的調(diào)脂作用，升 HDL-C 可達(dá) 129%，同時(shí)降 LDL-C 達(dá) 38%。在健康人群中，150 mg anacetrapib 未發(fā)現(xiàn)升壓作用，初步證實(shí) CETP 抑制與高血壓之間無必然聯(lián)系。目前 anacetrapib、evacetrapih 心血管事件的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，期望能提供降低心血管事件的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

（二）促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) (RCT)

目前認(rèn)為 HDL 的心血管保護(hù)作用很大程度上是由于它介導(dǎo) RCT，通過逆轉(zhuǎn)運(yùn)減少脂質(zhì)在血管壁的沉積。RCT 過程中涉及多個(gè)相關(guān)基因，其中載脂蛋白 AI(Apo AI)、ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子 A1(ATP hinding cassette A1，ABCA1)、ABCG1 及清道夫受體 BI（Scavenger Receptor B1，SR-BI）最為重要，它們也是新藥開發(fā)中較有吸引力的靶點(diǎn)。

1．針對(duì) ApoA1：ApoA1 是 HDL 顆粒的主要載脂蛋白，占 HDL 顆?？偟鞍兹萘康慕?70%。它是卵磷脂膽固醇乙?；?(leCithinCholesterol acyltransferase，LCAT) 的主要激活劑，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞膽固醇外流，與 HDL 水平正相關(guān)，與 AS 程度負(fù)相關(guān)。

動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)顯示，過表達(dá) ApoA1 基因能夠增加循環(huán) HDL 顆粒數(shù)量，且有助于 HDL 的抗炎、抗栓特性，對(duì) AS 有保護(hù)作用。(1) Apo A1 模擬肽：Apo A1 模擬肽最初于 1985 年問世，含有與 Apo A1 相似的二級(jí)結(jié)構(gòu)，因其能夠模擬 Apo A1 結(jié)合血脂及增強(qiáng)膽固醇外流而得名。

在動(dòng)物模型中，Apo A1 模擬肽能夠通過 ABCAI 促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)的膽固醇外流，盡管 HDL-C 水平相對(duì)并未改變，Apo A1 模擬肽已經(jīng)顯示了包括改善內(nèi)皮功能、減少單核細(xì)胞和細(xì)胞黏附分子聚集、脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激、血小板聚集以及 AS 病變達(dá) 75% -79% 等多種效應(yīng)。

幾種 ApoA1 模擬肽正在研發(fā)過程中，其中 4F 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，它有 D4F 和 L4F 兩種形式。D4F 為口服制劑，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)在冠心病患者中 D4F4-8 mg/kg 可以改善 HDL 的炎癥指數(shù)，且未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。L4F 為靜脈制劑，經(jīng)靜脈或皮下給藥。開發(fā)中的供靜脈使用制劑還有 ETC642，是 Apo A1 模擬肽與磷脂的混合物，目前正在進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)。

(2) ApoA1 的誘導(dǎo)合成劑：RVX-208 通過誘導(dǎo)肝臟外的 Apo A1 的直接合成，或降低血清 LCAT 活力而間接導(dǎo)致 HDL 分布形式的改變，促進(jìn)膽固醇外流，提升 HDL 濃度，其作用的靶點(diǎn)為小腸和肝臟。人類離體及在體研究顯示，RVX208 應(yīng)用僅 7d 后，前β1HDL 水平增加 42%，ABCA1 介導(dǎo)的膽固醇外流增加了 11%。

近期，ASSERT 試驗(yàn)結(jié)果公布，以他汀治療為基礎(chǔ)的冠心病患者聯(lián)用 RVX208 治療后 12 周，Apo A1 和 HDL-C 水平呈現(xiàn)劑量依賴性增高。其不良反應(yīng)為劑量依賴性的肝功能異常，停藥后可逆。目前正在進(jìn)行的兩項(xiàng)試驗(yàn) (SUSTAIN 和 ASSURE)，將進(jìn)一步評(píng)估他汀聯(lián)用 RVX208 治療的安全性，結(jié)果值得期待。

(3) 重組 ApoA1：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，將重組的 Apo A1 直接注入體內(nèi)能升高 HDL。CSL-111 由來自人血的 Apo A1 混以大豆磷脂酰膽堿組成，在化學(xué)特性和生物學(xué)上均模擬了原生 HDL。ERASE 研究中，AS 患者在靜脈注射 CSL-111 4 周后，斑塊特點(diǎn)明顯改善，但因高劑量組肝功能異常導(dǎo)致試驗(yàn)提前終止。

CSL 有限公司在 2012 年 ACC 年會(huì)上公布了 ApoA1 新制劑 CSL-112 的若干項(xiàng)臨床或體外研究結(jié)果，表明其可顯著促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，并表現(xiàn)出良好的安全性。一項(xiàng)單劑量遞增研究表明：在 5 - 135 mg/kg 劑量范圍內(nèi)，單次注射 CSL-112 可引起載脂蛋白 A-I 濃度的迅速升高，其濃度與給藥劑量呈正比：當(dāng) CSL-112 的劑量達(dá) 40mg/kg 以上時(shí)，能引起膽固醇早期逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程中某些關(guān)鍵生物標(biāo)志物的改變，如前α-HDL 較給藥前升高 36 倍，這些變化也呈劑量、時(shí)間依賴性，并能保持 72 h。

CSL-112 的Ⅱ期試驗(yàn)?zāi)壳罢诜€(wěn)定的冠心病患者中進(jìn)行，同時(shí)對(duì) ACS 病人的Ⅱb 期研究也正在計(jì)劃中，以考察其在 ACS 患者中對(duì)復(fù)發(fā)性心血管疾病的治療效果。ETC216 是突變的 Apo AIMilano 與磷脂的混合物。

Apo AIMilano 是在意大利一組人群中發(fā)現(xiàn)的 Apo A1 突變體，攜帶該突變體的個(gè)體 HDL-C 水平偏低，但心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)卻并未增加，因此引發(fā)了用這種形式的 Apo A1 作為治療基礎(chǔ)的興趣。Nissen 等研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者每周一次、連續(xù) 5 周靜脈注射重組 ETC216，AS 容積明顯減少。

盡管重組 ApoA1 短期內(nèi)有益于斑塊的消退，但是靜脈給藥導(dǎo)致過敏反應(yīng)、肝功能異常等安全問題，其長(zhǎng)期應(yīng)用的潛在效益及風(fēng)險(xiǎn)仍然還需要做大量工作去評(píng)價(jià)，但短期靜脈內(nèi)應(yīng)用的獲益無疑對(duì) ACS 提供了穩(wěn)定易損斑塊、減少其破裂的新思路。

2．上調(diào)巨噬細(xì)胞中的 ABCA1 受體表達(dá)：ABCA1 介導(dǎo)磷脂和膽固醇外流至載脂蛋白受體啟動(dòng)了膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的第一步，在 HDL 代謝中起到了很重要的作用。小鼠體內(nèi)過表達(dá)人 ABCA1 基因可以升高 HDL-C 達(dá) 183%，降非 HDL-C 達(dá) 47%，并減少含 apoB 的脂蛋白達(dá) 36%，減少主動(dòng)脈粥樣硬化 65%。

(1)PPAR 類：為核轉(zhuǎn)錄因子，激動(dòng) ABCA1 基因?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的 PPARα和 PPARγ升 HDL-C 的作用均較弱。一些更強(qiáng)效的復(fù)合型 PPAR 激動(dòng)劑正在研發(fā)中，其中包括 Gemcahene，PPARα/γ, 調(diào)節(jié)劑，曾在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示能夠明顯升 HDL-C，但在人類試驗(yàn)中證明僅有輕度升高 HDL-C 的作用，且依賴于高甘油三酯水平：GFT505，選擇性的 PPARα/8 調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)在混合性血脂紊亂的患者進(jìn)行的Ⅱa 期臨床試驗(yàn)證明其有升高 HDL，降 TG 的作用。

因其同時(shí)有減輕胰島素抵抗的作用，可能對(duì)代謝綜合征導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的治療更有意義，但仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

(2)肝 X 受體 (LXR) 激動(dòng)劑：LXR 也是核轉(zhuǎn)錄因子，是 ABCA1 基因表達(dá)的主要調(diào)控因子，合成的 LXR 激動(dòng)劑 GW3965 上調(diào)巨噬細(xì)胞 ABCAI 和 ABCG1 表達(dá)，促進(jìn) RCT，因而具有升 HDL 的作用。

其潛在不良反應(yīng)是誘導(dǎo)了包括固醇反應(yīng)原件結(jié)合蛋白 (sterol response element binding protein -1c，SREBP-1c) 及脂肪酸合成酶等在內(nèi)的成脂基因，結(jié)果導(dǎo)致血漿和肝臟甘油三酯增加，可能增加肝臟脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，LXR 激動(dòng)劑能否進(jìn)入臨床研發(fā)階段，以及對(duì) RCT 和肝臟脂肪變性的作用是否與臨床前期模型中所表現(xiàn)的一樣，也需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究證明。

（三）調(diào)控肝臟 SRB1 的水平

肝臟表面的 SRB1 是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的 HDL 受體，可以選擇性調(diào)節(jié) HDL-C 在肝臟的攝取，在 RCT 過程中起重要作用。肝臟 SRB1 過表達(dá)可致 HDL-C 水平降低，但 AS 改善：而在小鼠模型中阻斷肝臟 SRB1，可見 HDL-C 水平升高，AS 病變卻加重。

然而最近，《新英格蘭雜志》報(bào)道了一個(gè) SRB1 基因突變家系，HDL-C 水平升高，但并沒有 AS 風(fēng)險(xiǎn)改變，提示肝臟 SRB1 調(diào)節(jié) HDL-C 水平對(duì)心血管系統(tǒng)的作用是相對(duì)的。因此，如何合理調(diào)控 SRB1 基因的表達(dá)、代謝、以及轉(zhuǎn)運(yùn)，真正實(shí)現(xiàn)其促進(jìn) RCT、改善 AS 仍是未來幾年內(nèi) HDL 治療領(lǐng)域內(nèi)面臨的問題。

三、新型調(diào)節(jié) HDL 表達(dá)的可能靶點(diǎn)

近年來，人們研究發(fā)現(xiàn)，microRNA 也參與脂代謝調(diào)節(jié)。其中 MicroRNA33(miR33) 的靶基因?yàn)?SREBF2，抑制 ABCA1，降低 HDL 水平，而抑制 miR33 則能夠升高 ABCA1 和循環(huán) HDL 水平，提示 miR33 拮抗劑可能有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠、靈長(zhǎng)類）均已證實(shí)抗 miR33 治療能夠升 HDL 水平，促進(jìn) RCT 和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退的作用。

因此，miCroRNA 對(duì)脂蛋白代謝有顯著的影響，它們可以協(xié)調(diào)宿主基因，通過參與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸氧化的一系列基因的調(diào)節(jié)來調(diào)控膽固醇水平，目前 miR758 的作用正在研究過程中，期待其對(duì)于血脂代謝異常及動(dòng)脈粥樣硬化疾病具有潛在的治療意義。

晚近，全基因組關(guān)聯(lián)研究 (Genome Wide Association Studies，GWAS) 應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了某些可能基因與血脂水平的相關(guān)性”，對(duì)這些基因作用的研究可能會(huì)為調(diào)節(jié) HDL 水平提供新的視野。

綜上，盡管流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)高 HDL-C 水平者心血管病危險(xiǎn)降低，但目前研究并未證明藥物升高 HDL-C 水平能起到理想的 CHD 防治的作用。許多研究表明，HDL 的組成成分不同，其功能也大不相同，對(duì)抗 AS 及 CHD 的防治作用也明顯不同。

因此，我們?cè)谄诖?REVEAL 等研究進(jìn)一步驗(yàn)證提升 HDL-C 的臨床效應(yīng)的同時(shí)，還需要通過更多的研究來更好地了解 HDL 在健康人群和心血管疾病患者中的作用情況，通過改善 HDL 的組成成分，著手于功能性 HDL(functional HDL) 的研究，為最大程度發(fā)揮 HDL 抗 AS 的作用進(jìn)行進(jìn)一步探討。