?本文轉載自：醫(yī)藥經濟報 《復雜制劑是中國醫(yī)藥創(chuàng)新的機會》作者：御風

?本期AVT小編給大家?guī)硪黄?strong>復雜制劑的文章分享，為什么說復雜制劑是中國醫(yī)藥創(chuàng)新的機會？我們一起了解下！

?隨著創(chuàng)新環(huán)境的不斷優(yōu)化，共同追求適宜的藥物治療成為各界熱議的焦點。7月18-19日，由北京藥學會、《臨床藥物治療雜志》社主辦的第三屆臨床藥物治療大會以此為主題，全國政協教科衛(wèi)體委員會副主任、中國藥學會理事長孫咸澤，軍科院中國工程院院士陳薇，國jia衛(wèi)健委體制改革司司長梁萬年，北京市藥監(jiān)局副局長、北京藥學會理事長梁洪，國jia藥典委原秘書長張偉，藥學專家、北京協和醫(yī)院教授李大魁，中檢院研究員金少鴻和北京各大醫(yī)院的院長等有關領導和嘉賓出席大會，并通過線上線下的形式與全國臨床藥學研究者、科研院所及制藥工業(yè)的代表進行了高端學術交流。

?由G&B產業(yè)卓越發(fā)展技術聯盟主辦的“論道藥物新進展——促進復雜制劑臨床可及”分論壇同期舉辦，引起廣fan關注。時下，CDE正在就制定《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》公開征求意見，復雜制劑的研發(fā)和臨床應用自然成為本次大會探討的熱點。據悉，本次論壇還啟動了復雜制劑臨床可及性的研究課題。

?臨床優(yōu)勢明顯，開發(fā)難度大

?在當下的中國醫(yī)藥創(chuàng)新中，復雜制劑因其臨床價值明顯、安全性好、產品生命周期長等特點而成為研發(fā)熱點，但同時，無論是改良型新藥還是仿制藥，都存在技術難度大的困難。

?“發(fā)展復雜制劑不僅是技術問題，還關乎這些藥品的供應能否有可靠保障的問題?！崩畲罂缡瞧饰鰪碗s制劑研發(fā)和批準上市的重要意義。他指出，復雜制劑研發(fā)的目的是追求更好的臨床價值、更優(yōu)的安全性和有效性、解決臨床未被滿足的需求。我國復雜制劑嚴重依賴進口，這就是國jia鼓勵研發(fā)復雜制劑包括改良型新藥和仿制藥的根由。

?據悉，受技術壁壘高、原研專利保護、關鍵輔料和設備制約等因素的影響，即使是歐美日等國jia批準的復雜制劑仿制藥也十分有限。我國雖有極少復雜制劑仿制藥上市，如亮丙瑞林微球、多柔比星脂質體等，但面臨著仿制藥一致性評價的問題。“解決復雜制劑臨床可及性的根本在鼓勵和加快國產制劑的研發(fā)和上市。未來可考慮兩個路徑：一是改良型新藥，二是仿制藥。由于復雜制劑仿制難度非常大，建議優(yōu)先鼓勵開發(fā)改良型新藥，允許復雜制劑改良型新藥達到與原研藥生物等效或非劣效即可獲批上市，增加用藥選擇、滿足臨床用藥可及性。”張偉如是呼吁。

?多點謀突破口，創(chuàng)新拼研發(fā)力

?鼓勵有能力做復雜制劑的企業(yè)開發(fā)復雜制劑早日服務臨床符合基本國情。

?李又欣在專題報告中指出，“特殊注射劑是復雜制劑的重要分支。如脂質體、微球等特殊注射劑是全球藥品界的常青樹，因獨具臨床優(yōu)勢，市場效應不低于NCE新藥。開發(fā)這類產品應以改良型新藥為突破口，找準差異化市場定位，開展國際注冊與臨床，綠葉制藥已有多個特殊注射劑改良型新藥在中美歐日同步開展臨床研究?！彼瑫r指出，歐美對于復雜制劑改良型新藥的臨床要求是基于case-by-case的原則，并未強制要求要有臨床優(yōu)勢，同時，因不同產品各國要求不同，企業(yè)要主動與藥監(jiān)部門溝通明確相關技術要求。

?周建平則指出，“透皮貼劑是另一富有創(chuàng)意的療法，它具有許多優(yōu)點，如能長時間釋放藥物避免口服給藥引起的血藥濃度的峰谷現象，避免肝臟的首過效應，出現不良反應可隨時中斷給藥。不過目前國內缺少透皮貼劑的相關技術指南，相關要求正在逐步規(guī)范?！?/span>

?會上，吸入制劑也成為一個探討的方向?！斑@是藥械組合的高端制劑，吸入制劑局部給藥已成為慢性呼吸道疾病首xuan療法。如國內首ge吸入抗生素類藥物妥布霉素吸入溶液，它解決了支氣管擴張癥患者的用藥需求?！苯鸱浇淌谡J為，復雜制劑的發(fā)展考驗研發(fā)力。

?高端訪談<<<

?優(yōu)化創(chuàng)新生態(tài)促改良型新藥更好服務臨床

?7月18日下午，在“論道藥物新進展——促進復雜制劑臨床可及”的分論壇上，與會專家普遍反映，鼓勵開發(fā)復雜制劑改良型新藥，需從建立審評標準、提高審批效率、完善市場準入和評價臨床價值等方面推進臨床可及性的系統(tǒng)建設。就此，《醫(yī)藥經濟報》專訪了部分權威專家為此建言獻策。

?嘉賓

?周建平 中國藥科大學教授

?楊悅 沈陽藥科大學教授

?陳彪 北京宣武醫(yī)院神經內科教授

?曲恒燕 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心1期臨床研究室主任

?李又欣 綠葉制藥集團全球研發(fā)總裁

?改良型新藥是戰(zhàn)略支點

?“鼓勵發(fā)展高端制劑對推動我國制藥產業(yè)階躍有怎樣的意義？”

?楊悅：中國向制藥強國跨越，就得培育越來越多具有自主知識產權的新藥做支撐。而培育這些新藥不僅是指原創(chuàng)新藥，改良型新藥同樣重要，且更符合我國當前的制藥產業(yè)發(fā)展實際。改良型創(chuàng)新是日本制藥工業(yè)的成功經驗。日本監(jiān)管機構鼓勵企業(yè)開發(fā)改良型新藥，并給予較長市場獨占期激勵，企業(yè)積極性被充分調動起來，但這種鼓勵并不盲目，而是只有更具臨床價值才能獲得鼓勵，這是一種很好的路徑。國內真正能做一類原始創(chuàng)新的企業(yè)極少，對已上市的產品改良讓其臨床價值更高將是未來藥物創(chuàng)新的主戰(zhàn)場。?

?“高端制劑的創(chuàng)新優(yōu)勢在哪里？”

?陳彪：新制劑著眼解決臨床未被滿足的需求。我國藥物研發(fā)尚處于“趕”的階段，通過制劑創(chuàng)新可突破原研壟斷，且這種創(chuàng)新模式可有效提高藥物療效、降低毒副作用或提高患者依從性。某種程度上說，改良型新藥比已上市藥品更具優(yōu)勢，甚至會帶來一些領先的機會。如新劑型能把藥物帶入到血腦屏障和細胞等特殊功能，微球、納米顆粒等都是新的方向。

?簡化審批流程注重制度創(chuàng)新

?“目前CDE正在制定改良型新藥的指導原則，在審評審批環(huán)節(jié)可如何提高xiao率？”

?曲恒燕：復雜制劑審評審批還需要積累經驗。臨床上我們發(fā)現不能完全照搬歐美的指導原則，因此在設計方案時，特殊點和關鍵點要及時跟CDE積極溝通，這樣就不會讓企業(yè)研發(fā)走很多彎路。改良型新藥可一步一步做，如果前一步數據發(fā)現問題，再追加試驗，若沒有相關跡象或沒有必要做的試驗就不必全部去做。建議在中期對前期已獲得數據進行詳細分析，這對后續(xù)研究有指導價值，其進程不會減慢反而會加快。

?陳彪：制劑改良的復雜性不在改變藥物的治療機理和效果，而主要是改變了藥物藥代動力學，因此要做比較嚴格的一期和二期臨床試驗，這既可觀察劑型變化可能帶來的副作用，又能搞清楚藥代動力學變化在臨床治療上的優(yōu)劣，但再做大樣本多中心的三期臨床來證明療效意義可能不大，至于副作用還可在上市后要求做四期來關注長期的毒性，因此建議復雜制劑審批可豁免三期臨床。

?李又欣：復雜制劑改良型新藥的技術要求要遵循國際標準，即安全有效和質量可控，同時，要根據我國用藥實際情況，考慮臨床用藥可及性，鼓勵國內企業(yè)進行研發(fā)?，F在國內復雜制劑的廠家不多，微球產品國內僅上市了三四個，十多年沒有上市新產品，這種局面亟待改善。美國在申報時只要完整展示其療效、安全性和質量，并沒有對臨床優(yōu)勢做具體描述。我們希望審評政策將來更清晰，這樣企業(yè)創(chuàng)新就可有目的性的開展研究和申報工作。

?“從這個角度看，改良型新藥該如何優(yōu)化臨床試驗方案？”

?楊悅：國際上藥品上市的順序大致是：“原創(chuàng)-改良-仿制”三部曲，而國內因長期研制仿制藥，過去對改良和仿制的界定并不明晰，因此未在審評上建立上市順序，也沒有評價過三類產品臨床價值的順序。這種審評審批與臨床價值整合的評價體系在國內是較為缺乏的環(huán)節(jié)。歐美國jia首先在上市審評上建立不同的路徑，與上市申報資料要求密切相關，同時探索建立復雜制劑的監(jiān)管科學，促進復雜制劑的改良和仿制。對于復雜仿制藥，采用的累進式、階梯式評價思路，即根據藥學一致、生物等效和臨床治療等效逐步評價思路，前一階段研究結束，根據與參比制劑的差異帶來的風險和不確定性，決定下一步該做怎樣的研究，這種評價會節(jié)約很多成本，某些臨床研究可能被豁免。同時，開發(fā)很多模型、模擬等監(jiān)管科學的工具、方法代替復雜制劑的臨床研究要求，從而降低研究成本，促進缺乏競爭的復雜制劑的仿制。因此，鼓勵高端復雜制劑要改進現有的審評路徑和審評標準，根據不同的制劑開發(fā)出很多模型或創(chuàng)新的評價方法，針對制劑創(chuàng)新建立科學、完整的評價體系。

?創(chuàng)新應百花齊放，準入方認可很重要

?“從市場準入方面應怎樣鼓勵制劑創(chuàng)新，提高公眾臨床用藥可及？”

?楊悅：曾經有一段時間，對創(chuàng)新藥的仿制藥和改良都比較盲目，改劑型的核心目的不是臨床價值，而是為了爭取藥品招標采購中可獲得單獨定價，從2015年藥品審評審批改革以來，臨床價值導向非常明顯。新的《藥品注冊管理辦法》特別強調以臨床價值為導向的創(chuàng)新。我的理解是，對于改良型新藥，臨床價值體現在兩方面，尚未滿足的臨床治療需求或者與以往的療法相比有優(yōu)勢，而這種臨床價值與優(yōu)先審評等加速審評路徑密切相關。

?現在問題是，審評中對臨床價值的評價，與產品后續(xù)進入醫(yī)保目錄的價值評價是否統(tǒng)一？這涉及到研發(fā)激勵的可預見性、穩(wěn)定性和持續(xù)性。改良型新藥和復雜仿制藥的臨床價值不僅體現在療效比較方面，也體現在安全性、依從性優(yōu)勢方面。例如某緩釋劑每日需要吃三次，現在變?yōu)橐恢芤淮?，單次價格高但療效好，患者依從性更好，這何嘗不是臨床價值的體現？只有審評評價體系和準入評價標準一致，才能持續(xù)鼓勵復雜制劑改良型新藥的創(chuàng)新和仿制藥的仿制，提高臨床可及性，未來如何把這兩個點整合起來很關鍵。

?李又欣：從準入角度看，鼓勵我國企業(yè)自主研發(fā)復雜制劑改良型新藥最重要的一點是在定價政策應有所傾斜。復雜制劑體現很好的臨床優(yōu)勢，如紫杉醇脂質體運用脂質體與靶向給藥技術，對原研藥的臨床缺陷進行成功改良，在保持紫杉醇特有療效的前提下，提高其臨床安全性，并減少不良反應，通過改良更好的滿足了臨床需求，也延長了產品的生命周期。這些改良型新藥在臨床上的優(yōu)勢甚至優(yōu)于新藥，在定價上也應該給予它們相應的優(yōu)勢，但目前改良型新藥的定價還沒有受到足夠的重視。

?其次，醫(yī)藥創(chuàng)新往往是政府主導型的創(chuàng)新，因此相關部門的認識很重要。創(chuàng)新應腳踏實地，而不是盲目追求“新”。創(chuàng)新不是目的，而是手段。如果治療手段的創(chuàng)新能夠能給病人帶來好處，就要提倡和鼓勵。對創(chuàng)新的認可有兩方面：一是審評階段認可的創(chuàng)新，二是醫(yī)保環(huán)節(jié)認可的創(chuàng)新，只有對兩者的認可同時到位才能促進改良型新藥的健康發(fā)展。

?周建平：這需要配套政策。我覺得需要給復雜制劑更多的政策扶持，對復雜制劑進行分級管理?？陀^上講，目前政策的確沒有足夠考慮到高端制劑的社會價值及臨床價值以及對醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的價值。高端制劑從專利到審評審批，再到定價、醫(yī)保、集采等市場準入政策都需要頂層設計，政策應相互協調。