?本文轉(zhuǎn)載自知乎文章《新冠疫苗臨床進(jìn)展-8月》作者：二手的科學(xué)家，版權(quán)歸作者所有，僅做分享使用！如有侵權(quán)，立即刪除！

?AVT與您共同聚焦8月新冠疫苗臨床進(jìn)展，新冠疫情進(jìn)入了8月，目前我們尚未看到全球疫情的全面緩解，截至目前全球疫情最嚴(yán)重的三個(gè)國(guó)jia確證病例加起來(lái)已經(jīng)突破 1,000 萬(wàn)，死亡病例加起來(lái)突破 30 萬(wàn)；全球因新冠病毒感染相關(guān)死亡病例累計(jì) 70 多萬(wàn)。從去年12月底爆發(fā)至今，差不多也就7個(gè)月多，相當(dāng)于每分鐘就有 2 個(gè)人因新冠病毒感染死亡。我們不能說(shuō)新冠疫苗是萬(wàn)neng藥，可以終結(jié)這場(chǎng)災(zāi)難，但起碼我們?cè)谂σ宰羁斓姆绞饺ハ胍_(dá)成這樣的目標(biāo)。

?8月份，我們繼續(xù)關(guān)注全球新冠疫苗開發(fā)臨床進(jìn)展：

?我們依舊按照四條技術(shù)路線（滅活疫苗/載體疫苗/重組蛋白疫苗/核酸疫苗）總結(jié)全球已進(jìn)入臨床階段的候選新冠疫苗。

?從圖中可以看出，除了重組蛋白步子較慢之外，目前其余三條技術(shù)路線均已邁入臨床3期階段。當(dāng)然，進(jìn)入3期并不代表成功，只不過(guò)開始了疫苗成功與否的zui后也是最重要的評(píng)估階段。

?目前進(jìn)入臨床階段的候選疫苗總共 28 個(gè)，中國(guó)自主研發(fā)或參與合作的總共 11 個(gè)，并且覆蓋了所有的技術(shù)路線。進(jìn)展最快的是滅活疫苗和病毒載體疫苗，重組蛋白疫苗進(jìn)度也領(lǐng)先進(jìn)入臨床2期，但核酸疫苗明顯落后于歐美廠商。因此，從疫苗研發(fā)速度來(lái)看，國(guó)內(nèi)4條技術(shù)路線上保持了2~3條路線的領(lǐng)先。

?從參與的疫苗研發(fā)國(guó)jia來(lái)看，囊括了中、印、英、俄、美、比利時(shí)、法、澳、加、德、韓、日等，基本上涵蓋了生物疫苗領(lǐng)域主要的先進(jìn)國(guó)jia。

?在這里可能大家會(huì)對(duì)“印度”有所疑問(wèn)。國(guó)內(nèi)很多人，包括我以前，都片面地認(rèn)為印度是一個(gè)比中國(guó)落后很多的國(guó)jia。但事實(shí)上，除去歐美，印度和中國(guó)是唯二的兩個(gè)可以自主生產(chǎn)絕大部分計(jì)劃免疫疫苗品種的國(guó)jia，真正能實(shí)現(xiàn)自給自足。并且，印度雖然疫苗廠商不如中國(guó)多，但其通過(guò)WHO-PQ（可簡(jiǎn)單理解為出口通行證）認(rèn)證的疫苗品種超過(guò)20個(gè)，超過(guò)50%的疫苗產(chǎn)能用于出口至亞非拉地區(qū)；而中國(guó)能出口的疫苗品種只有印度的四分之一。這里面當(dāng)然有很多復(fù)雜的歷史原因，但我想說(shuō)的是，我們?cè)谥扑?疫苗這件事上，千萬(wàn)不可輕視印度，更不能自詡我國(guó)疫苗已經(jīng)牛到不行不行了。

?想超越歐美，先超過(guò)印度再說(shuō)。

?除開新冠疫苗的開發(fā)，我之前一直認(rèn)為我們國(guó)jia的疫苗產(chǎn)業(yè)是落后的，落后歐美起碼10年，這也是我一直堅(jiān)信我們國(guó)jia疫苗產(chǎn)業(yè)將是在細(xì)胞治療和單抗治療之后的另一個(gè)行業(yè)爆發(fā)點(diǎn)從而沒(méi)有選擇出國(guó)深造的原因之一。為什么是10年：

?2019年，全球最暢銷的疫苗品種前三甲分別是：13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗、4/9價(jià)HPV疫苗、重組帶狀皰疹疫苗。

?輝瑞13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗2009年在歐美獲批，國(guó)內(nèi)沃森生物2019年12月31日獲批13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗，晚了10年；而目前輝瑞20價(jià)肺炎結(jié)合疫苗已經(jīng)進(jìn)入三期臨床；

?GSK二價(jià)宮頸癌疫苗在2009年美國(guó)批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)萬(wàn)泰生物2019年12月31日獲批二價(jià)宮頸癌疫苗上市，晚了10年；

?默沙東九價(jià)宮頸癌疫苗2014年美國(guó)獲批上市，國(guó)內(nèi)目前還在臨床試驗(yàn)階段，估計(jì)最早能在2024年上市就不錯(cuò)了，晚了也是大約10年；

?GSK的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix 2017年被美國(guó)FDA獲批上市，2019年5月在中國(guó)有條件獲批上市， 上市僅兩年，全球銷售額就穩(wěn)坐前三。國(guó)內(nèi)最快的重組帶狀皰疹疫苗僅僅是在上個(gè)月獲批臨床的怡道生物/中慧元通，離上市還不知道需要多少年，這還是在有“借鑒”的情況下。

?扯遠(yuǎn)了?。?/span>

?從進(jìn)入臨床3期的候選新冠疫苗來(lái)看：

?滅活疫苗領(lǐng)域中國(guó)一家獨(dú)大，中國(guó)的國(guó)藥中生和北京科興中維生物雙雙進(jìn)入臨床3期，其中中生選擇在阿聯(lián)酋進(jìn)行合作，預(yù)計(jì)招募15000人；而科興則分別選擇了巴西和印尼進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)合作，其中將于下周啟動(dòng)的印尼3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)只招募1620人。

?病毒載體領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)的康泰生物剛剛宣布和阿斯利康進(jìn)行合作開發(fā)基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗，目前來(lái)看這款產(chǎn)品的效果還算可以，比康希諾的腺病毒載體疫苗稍微樂(lè)觀一些。但由于其抗原也僅僅選擇了未優(yōu)化的S蛋白序列，效果也勉勉強(qiáng)強(qiáng)，未來(lái)能否成功具有較大不確定性；康希諾的腺病毒載體疫苗至今未看到3期臨床登記，之前公告可能選擇國(guó)外進(jìn)行3期臨床，但從公布的結(jié)果來(lái)看，由于臨床1期和2期均不樂(lè)觀，我個(gè)人認(rèn)為開展3期的可能性不大，即便是硬著頭皮開，失敗的可能性也是目前zui大的候選疫苗，而這種失敗可能會(huì)對(duì)這個(gè)成立不太久的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新疫苗公司造成不小的打擊，3期需謹(jǐn)慎。當(dāng)然，即便如此，我認(rèn)為從技術(shù)研發(fā)層面，康希諾當(dāng)然還是比康泰好很多，起碼是有能力自主研發(fā)且快速推進(jìn)的。

?這里需要插一句我至今沒(méi)想明白的事，就是為什么康希諾在對(duì)腺病毒載體5型如此了解的情況下，還毅然決然地選擇了5型。2018年，康希諾曾經(jīng)和英國(guó)的一家公司Vaccitech簽訂了一項(xiàng)合作開發(fā)協(xié)議：“2018年9月14日，康希諾生物股份公司與來(lái)自牛津大學(xué)詹納研究所的臨床階段疫苗公司Vaccitech聯(lián)合發(fā)展一種預(yù)防帶狀皰疹的新型疫苗。”該疫苗原本預(yù)計(jì)今年年底申報(bào)臨床試驗(yàn)。如果我們稍微調(diào)查就會(huì)發(fā)現(xiàn)，牛津大學(xué)和阿斯利康合作的基于黑猩猩腺病毒載體ChAdOx1的候選新冠疫苗就來(lái)自詹納研究所，并且Vaccitech的疫苗產(chǎn)品線也同樣是基于ChAdOx1載體。換句話說(shuō)，康希諾早在2018年就意識(shí)到需要拓展腺病毒載體至黑猩猩型別，并且已經(jīng)邁出了一大步，而事實(shí)上從公布的新冠疫苗結(jié)果來(lái)看，ChAdOx1的確稍優(yōu)于Ad5。因此，康希諾在最開始立項(xiàng)時(shí)，原本早該啟用非Ad5型別，國(guó)內(nèi)也并不是找不到黑猩猩腺病毒載體用于疫苗研發(fā)。一步錯(cuò)，步步錯(cuò)。可惜！

?重組蛋白疫苗的技術(shù)和工藝在疫苗領(lǐng)域是相當(dāng)成熟的，但缺點(diǎn)就是慢，優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)且后期的規(guī)模放大工藝可以形成顯zhu的成本優(yōu)勢(shì)。重組蛋白目前主要是分為基于RBD和構(gòu)象穩(wěn)定的S為主的抗原設(shè)計(jì)，RBD的優(yōu)勢(shì)在于簡(jiǎn)單，但免疫原性不如S；而S較為復(fù)雜，優(yōu)點(diǎn)是免疫效果更好，但工藝較難。最難的部分即在于如何能夠純化得到結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的S蛋白，并且是融合前的構(gòu)象。（見后文分析）

?核酸疫苗原本優(yōu)勢(shì)在于快速響應(yīng)，但由于全球目前尚未有過(guò)獲批疫苗產(chǎn)品，領(lǐng)域的研發(fā)技術(shù)和上下游工藝成熟度不足，制約了其速度，但即便如此，依舊是一線速度。國(guó)內(nèi)核酸疫苗領(lǐng)域較為落后是正常的，唯yi的一個(gè)參與者“蘇州艾博生物”2019年才成立，公司團(tuán)隊(duì)才幾十人，能達(dá)到現(xiàn)今的階段已經(jīng)是一個(gè)奇跡了。我們也在等待下一個(gè)：斯微生物，都8月份了，不知道什么時(shí)候能上臨床，畢竟西藏藥業(yè)都快透支了未來(lái)產(chǎn)品上市的利潤(rùn)了。

?全球疫苗競(jìng)爭(zhēng)激烈，中國(guó)雖然速度上處于領(lǐng)先地位，但從質(zhì)量上，依舊不容樂(lè)觀：

?我們總結(jié)了目前處于臨床階段新冠疫苗已發(fā)表的文獻(xiàn)（文獻(xiàn)鏈接見文末百度網(wǎng)盤分享），并且歸納了其中最重要的疫苗評(píng)價(jià)指標(biāo)：新冠病毒真病毒中和抗體水平。

?要分析數(shù)據(jù)，首先我們需要有2個(gè)前提，并且我個(gè)人相信這種前提的正確性，即

?中和抗體水平的高低最能反應(yīng)疫苗的有效率；

?抗原蛋白S在野生型情況下會(huì)從一種天然不穩(wěn)定的融合前結(jié)構(gòu)自然轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的融合后結(jié)構(gòu)，而融合前結(jié)構(gòu)的免疫原性比融合后好很多。這已經(jīng)被很多文獻(xiàn)所證明；

?因此，拿我們國(guó)jia速度領(lǐng)先的幾個(gè)疫苗來(lái)說(shuō)：

?滅活疫苗從公布的臨床前效果來(lái)看，中和抗體水平不算低，臨床階段之前我分析大致在100以上，因此，疫苗的效果算是中規(guī)中矩。未來(lái)我更擔(dān)心的是兩件事：一是由于滅活疫苗抗原是全病毒，不排除有ADE相關(guān)的蛋白誘導(dǎo)疫苗產(chǎn)生ADE；二是疫苗的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，由于主要的抗原蛋白是S蛋白，而野生型S蛋白融合前構(gòu)象不夠穩(wěn)定，因此理論上滅活疫苗的保質(zhì)期可能會(huì)受到挑戰(zhàn)。換句話說(shuō)，之前臨床前的數(shù)據(jù)由于疫苗基本上制備后就用，時(shí)間倉(cāng)促，并沒(méi)有檢測(cè)長(zhǎng)期保存后免疫原性是否會(huì)顯zhu降低，但未來(lái)規(guī)?；a(chǎn)之后，長(zhǎng)期穩(wěn)定性將可能是個(gè)巨大挑戰(zhàn)。但是好消息是，我個(gè)人認(rèn)為我國(guó)的滅活疫苗獲批的可能性極大，也就是說(shuō)它的疫苗效力可能并非是zui好的，但大概率能滿足獲批50%有效率的要求。并且近期我國(guó)新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間已通過(guò)國(guó)jia相關(guān)部門組織的生物安全聯(lián)合檢查，未來(lái)中生將能夠保證新冠疫苗年產(chǎn)能合計(jì)達(dá)到2.2億劑次。有望成為全球抗擊疫情的主力軍之一。

?在中國(guó)疫情初期，國(guó)jia提出了5個(gè)技術(shù)路線，目前來(lái)看，流感病毒載體疫苗技術(shù)路線基本上是不太行的，而腺病毒載體疫苗我個(gè)人認(rèn)為也是涼涼，但據(jù)我所知，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有其他公司正在布局黑猩猩腺病毒載體疫苗，未來(lái)倘若牛津大學(xué)的疫苗能獲批，國(guó)內(nèi)基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗也將可能獲得重整旗鼓的機(jī)會(huì)。

?中國(guó)的RBD重組蛋白疫苗在免疫原性上肯定是不足以和S蛋白相比，從Novavax公布的臨床前和臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，這種基于融合前穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的S蛋白顆粒，其免疫原性對(duì)于其他疫苗品種具有碾壓式的優(yōu)勢(shì)，相應(yīng)的成功率也將是顯zhu領(lǐng)先的。并且智飛生物的RBD二聚體疫苗并不具備疫苗佐劑上的優(yōu)勢(shì)；而成都三葉草的S三聚體，雖然在結(jié)構(gòu)上具備一定的優(yōu)勢(shì)，但疫苗的佐劑依舊需要依靠國(guó)外的Dynavax和GSK佐劑。這依舊反映出我們國(guó)jia疫苗行業(yè)的落后，這種落后反應(yīng)在主要的領(lǐng)xian上市疫苗廠商，不僅不具備對(duì)于抗原蛋白結(jié)構(gòu)上的設(shè)計(jì)與改造技術(shù)，同樣也不具備新型的佐劑平臺(tái)技術(shù)。國(guó)jia在2016年《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》中明確提出要大力發(fā)展疫苗產(chǎn)業(yè)，并且提到發(fā)展新型佐劑的重要性。未來(lái)一段時(shí)間，我們需要重點(diǎn)關(guān)注在重組蛋白領(lǐng)域，誰(shuí)能自主研發(fā)基于結(jié)構(gòu)優(yōu)化的S蛋白抗原，并且聯(lián)合新型的佐劑，將重組新冠疫苗推向臨床，這樣的公司，才應(yīng)該是資本追逐的未來(lái)具有大潛力發(fā)展的好公司。

?中國(guó)自主的新冠mRNA疫苗目前所公布的臨床前數(shù)據(jù)還算不錯(cuò)，但由于使用的是RBD抗原，未來(lái)可能在競(jìng)爭(zhēng)中吃虧，畢竟BioNTech同步比較過(guò)RBD和S-2p而最終選擇了S-2p抗原。但另一方面，BioNtech在公告中也提到，兩者的中和抗體水平無(wú)顯zhu差別，這一點(diǎn)也可以從BioNTech公布的BNT162b1 （RBD）和Moderna公布的mRNA-1273（S-2p）臨床1期中和抗體水平均在500左右得到側(cè)面印證。因此，我個(gè)人是看好艾博生物的ARCT-021，也期待能早日看到其臨床結(jié)果。近期有部分關(guān)于艾博生物的謠言，實(shí)際上我也不清楚內(nèi)情，引用一位粉絲的回復(fù) (@牛一)，看起來(lái)比較像真實(shí)發(fā)生的情況，供大家參考：

?關(guān)于此前傳言的I期臨床有問(wèn)題：是100ug的劑量組的細(xì)胞免疫反應(yīng)很強(qiáng)烈，臨床表現(xiàn)為年輕男性沒(méi)事，但年輕女性發(fā)熱（超過(guò)37.3）且持續(xù)兩三天（猜測(cè)可能是與雌激素有關(guān)）。針對(duì)該情況，沃森改了I期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，增加了5/10/20ug的低劑量組。發(fā)熱反應(yīng)是出現(xiàn)細(xì)胞免疫的正?，F(xiàn)象，細(xì)胞免疫是把雙刃劍，多一重保護(hù)，但也帶來(lái)發(fā)熱副作用。一定范圍內(nèi)的發(fā)熱癥狀越明顯表示細(xì)胞免疫較強(qiáng)。

?為什么海外的mRNA的副作用沒(méi)有這么明顯: 因?yàn)槲稚膍RNA疫苗用的是未修飾的RBD片段，佐劑效應(yīng)比較強(qiáng)，引起的細(xì)胞免疫更強(qiáng)，所以發(fā)熱副作用更明顯。而biontech和moderna的I期和II期臨床用的是修飾后的片段，佐劑效應(yīng)小，所以可以用100ug的大劑量，對(duì)應(yīng)的就是細(xì)胞免疫和發(fā)熱都弱一些。所以劑量的選擇不能直接說(shuō)誰(shuí)就更好，而是需要平衡細(xì)胞免疫效果和副作用。

?總結(jié)一句8月新冠疫苗臨床進(jìn)展：中美依舊領(lǐng)先，中美獲批可能性均較大，但國(guó)內(nèi)疫苗產(chǎn)業(yè)的落后是事實(shí)，我們應(yīng)該在此次全球透明的疫苗競(jìng)爭(zhēng)中汲取更多營(yíng)養(yǎng)，縮短差距，踏實(shí)做實(shí)業(yè)而非爆炒股票。