?本文文章內(nèi)容分享自藥聯(lián)播《FDA審評(píng)專家對(duì)粒度控制的看法和建議》

?AVT小編帶來(lái)的話題是粒度控制，讓我們一起聽(tīng)聽(tīng)FDA審評(píng)專家對(duì)粒度控制有著怎樣的看法和建議！

?1?前言

?在制藥行業(yè)中，粉體的顆粒特性已成為口服固體制劑產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制中至關(guān)重要的因素之一。原料藥的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的性能產(chǎn)生顯zhu的影響（如：溶解度、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性等）。此外，原料藥和輔料的粒度分布也會(huì)影響藥物的可生產(chǎn)性（如：流動(dòng)性、總混均勻度、可壓性等），最終可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量。很多出版物中都提到，粉體的粒度分布對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中的每一步都有很大影響，包括預(yù)混合/混合、制粒、干燥、整粒、包衣、包裝和壓片[1-3]。因此，在每個(gè)特定藥物申報(bào)的不同開發(fā)階段，應(yīng)評(píng)估藥物生產(chǎn)過(guò)程中粉體的粒度影響[4]。一旦在最終開發(fā)階段確定了粒度的影響，就可以選擇粉體的粒度分布，并確定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的，保證生產(chǎn)的一致性。

?本文將從監(jiān)管的角度，對(duì)口服固體制劑粒度標(biāo)準(zhǔn)制定的幾個(gè)重要方面進(jìn)行討論。討論將包括粒度作為處方組成和中間產(chǎn)品關(guān)鍵物料屬性的一部分，在建立粒度標(biāo)準(zhǔn)方面的關(guān)鍵考慮。

?2 何時(shí)需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)？

?對(duì)于原料藥，ICHQ6A指導(dǎo)原則中提出了何時(shí)需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)的建議（決策樹#3）[5]?？傊?，如果原料藥的粒度對(duì)藥品的性能（如：溶出度、溶解度、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性或產(chǎn)品外觀）或產(chǎn)品的可生產(chǎn)性（即工藝可行性）至關(guān)重要，那么就需要建立一個(gè)粒度標(biāo)準(zhǔn)。然而，在許多新藥申請(qǐng)（NDAs）和仿制藥申請(qǐng)（ANDAs）中，對(duì)粒度的控制通常被認(rèn)為是對(duì)藥品性能的控制，而對(duì)產(chǎn)品的可生產(chǎn)性（如：流動(dòng)性、混合均勻度、可壓性等）的影響通常未被考慮。例如，在粒度標(biāo)準(zhǔn)建立時(shí)，只關(guān)注了低溶解性原料藥（對(duì)生物利用度有影響）或低劑量藥物（對(duì)含量均勻度的關(guān)注）。如果藥品不是低劑量藥物，同時(shí)原料藥是高溶解性的，那么粒度標(biāo)準(zhǔn)就可能不用建立或制定時(shí)不用考慮那么多或根本不用考慮其科學(xué)性。

?對(duì)于口服固體制劑，粒度對(duì)產(chǎn)品的可生產(chǎn)性的影響是非常顯zhu的，因?yàn)槠渖a(chǎn)過(guò)程中幾乎每一個(gè)工序與粒度相關(guān)。例如，制粒和包衣會(huì)與粒度增大有關(guān)，而粉碎和研磨（milling and grinding）與粒度減小有關(guān)。過(guò)篩和篩分（screening and sieving）會(huì)與不同粒度的顆粒分離有關(guān)?；旌虾突靹颍╩ixing and blending）與不同組分的粒子混合有關(guān)，這些組分間的粒度差異對(duì)混合均勻性都有很大影響。因此，在每個(gè)藥物的申請(qǐng)中，理解粉體粒度對(duì)生產(chǎn)工藝的影響至關(guān)重要。對(duì)于原料或過(guò)程中的物料（in-process material），如果它們的粒度對(duì)生產(chǎn)工藝（如：混合、制粒、整粒、總混、包衣等）影響較大，那么有必要對(duì)這些粉體進(jìn)行粒度控制，以確保生產(chǎn)的一致性。因此，每種物料都需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)，不僅包括原料藥、輔料也包括過(guò)程中的物料。接下來(lái)將討論幾個(gè)生產(chǎn)工藝，以證明何時(shí)需要建立口服固體制劑的粒度標(biāo)準(zhǔn)。

?2.1 片劑生產(chǎn)：直接壓片法

?直接壓片是指原料藥和合適的輔料（包括填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等）混合均勻后在模具內(nèi)直接壓制成片劑的過(guò)程[6]。對(duì)于這些不同組分（如原料藥、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等），如果顆粒大小、形狀或密度存在顯zhu差異，混合粉（如混合物）可能有分層的趨勢(shì)，這將導(dǎo)致混合均勻度差。分層可能主要是出現(xiàn)在大小差異的組分中，性狀、密度上有顯zhu的差異，可能會(huì)造成在混合物中發(fā)生分離，此時(shí)，顆粒形態(tài)和密度的差異則是次要因素[7]。此外，由于原料藥和輔料顆粒仍存在于混合物中，每個(gè)成分都以獨(dú)立的顆粒形態(tài)呈現(xiàn)出來(lái)。盡管最終的混合物符合混合均勻性的接受標(biāo)準(zhǔn)，但由于混合后不同組分的顆粒大小、形狀或密度不同，原料藥可能會(huì)在混合后出現(xiàn)分離或結(jié)塊。因此，為了確保生產(chǎn)過(guò)程的一致性，原料藥和關(guān)鍵輔料都需制定粒度標(biāo)準(zhǔn)。另外，如果顆粒形態(tài)對(duì)最終混合物粉末的混合和流動(dòng)性均有很大影響，則需要提供顆粒形態(tài)的信息。在以往文獻(xiàn)中，有報(bào)道過(guò)顆粒形態(tài)對(duì)混合和壓片過(guò)程的影響[8-9]。

?2.2 片劑生產(chǎn)：制粒

?除直接壓片外，片劑還可以通過(guò)濕法或干法制粒方式來(lái)生產(chǎn)。制粒本質(zhì)上是顆粒放大過(guò)程的一種，既能提高流動(dòng)性，又能提高壓片特性[6]。在干法制粒過(guò)程中，原料藥和稀釋劑的粉體顆粒會(huì)在高壓下聚集（通過(guò)擠壓形成帶狀形式），然后在壓制前進(jìn)行粉碎和篩分。在濕法制粒過(guò)程中，將溶液加入到原料藥和稀釋劑的粉末中產(chǎn)生聚結(jié)，然后在壓片前，進(jìn)行干燥、整粒和過(guò)篩制成顆粒。在這兩種情況下，由于單一原料藥和稀釋劑在制粒過(guò)程中被顆?；ㄖ辽僭谝欢ǔ潭壬希云瑒┑馁|(zhì)量直接受到顆粒（原料藥和稀釋劑的混合物）的影響，而不是單個(gè)原料藥或稀釋劑顆粒的影響。因此，控制粒度分布和顆粒流動(dòng)性對(duì)最終的混合和壓片過(guò)程具有潛在的關(guān)鍵作用。

?正如美國(guó)FDA口服固體制劑研發(fā)和驗(yàn)證批準(zhǔn)前及批準(zhǔn)后檢查指南(1994)中所指出的那樣：在制粒中，用于說(shuō)明批間粒度一致性的主要物理參數(shù)是顆粒的粒度。這對(duì)生物批（biobatch）與生產(chǎn)批進(jìn)行比較以及對(duì)工藝修改或變更同樣重要。粒度會(huì)提供有用的可比性信息。顆粒的大小，甚至是顆粒的類型都會(huì)影響片的孔隙大小，并對(duì)溶出產(chǎn)生影響。例如，包衣片的溶出失敗可能是由于整粒篩網(wǎng)大小變化引起的，產(chǎn)生了較大的顆粒，導(dǎo)致很低的溶出[10]。因此，顆粒的粒度標(biāo)準(zhǔn)建議作為制粒工序的一部分。由于在濕法或干法制粒過(guò)程中有一個(gè)預(yù)混合過(guò)程，如果這些成分對(duì)總混粉末或成品的均勻性有顯zhu影響，那么就需要對(duì)原料藥和關(guān)鍵輔料的粒度分布進(jìn)行控制。

?2.3 多層包衣緩釋膠囊的生產(chǎn)

?許多緩釋制劑（ER）都是由小的包衣糖丸填充到膠囊中制成的，這些小丸的生產(chǎn)涉及到藥物層包衣和緩釋層包衣過(guò)程，本質(zhì)上是顆粒增大的過(guò)程。在多層包衣工藝過(guò)程中，顆粒大小的增加如圖1所示。在不同包衣階段對(duì)顆粒大小的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制，可為控制產(chǎn)品的質(zhì)量提供有效方法。Heinicket等人研究了顆粒大小與包衣厚度之間的關(guān)系[11]，并證明了聚合物包衣厚度可以通過(guò)動(dòng)態(tài)成像分析（DynamicImaging Analysis，DIA）來(lái)測(cè)量，這為多顆粒產(chǎn)品的包衣提供了一種潛在的替代分解測(cè)試方法[12]。除了成像分析，還可以用簡(jiǎn)單的篩分分析方法對(duì)不同階段的顆粒大小的變化進(jìn)行定量評(píng)估。

?圖1-多層包衣過(guò)程中小丸粒度分布的變化

?表1中顯示了在不同的生產(chǎn)階段如何改變顆粒大小分布的一個(gè)例子。對(duì)于批間一致性，這些顆粒粒徑的測(cè)定在不同階段都提供了有用的信息。此外，顆粒寬的粒度分布可能會(huì)導(dǎo)致顆粒的分離，并會(huì)影響到顆粒的均勻性，因此，顆粒大小分布的控制不僅對(duì)包衣有重要的影響，而且對(duì)混合過(guò)程也很重要。在此，對(duì)初始的糖球、包藥物層顆粒、包緩釋層顆粒和最終混合顆粒，建議制定可接受的粒度標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)原料藥，如果其完全溶解在包衣溶液中，一般不需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)。但是，如果原料藥混懸在包衣液中，那么也zui好制定一個(gè)粒度標(biāo)準(zhǔn)。

?表1-多層包衣過(guò)程中小丸粒度分布的改變

?此外，除了控制粒度分布外，藥物層和緩釋層的包衣均勻性是產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。由于小丸的體積小，重量的測(cè)定對(duì)包衣均勻性的控制是沒(méi)有意義的。相反，對(duì)于每個(gè)包衣階段，包衣均勻性應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜佑?jì)劃下，通過(guò)收集到的多個(gè)位置的單位劑量樣品中原料藥含量和含量均勻度來(lái)評(píng)估的。當(dāng)原料藥平均含量與預(yù)期顯zhu不同或不同位置間存在較大差異時(shí)，包衣過(guò)程可能未得到很好的控制。同樣，在封裝前的終混器或容器中，通過(guò)對(duì)多個(gè)位置采取合適的取樣方式所收集到的樣品進(jìn)行溶出度測(cè)試，是評(píng)價(jià)緩釋層包衣均勻性的一個(gè)有用方法。

?3 如何建立合適的粒度標(biāo)準(zhǔn)？

?一旦確定需要制定粉體的粒度標(biāo)準(zhǔn)，下一個(gè)問(wèn)題就是如何建立一個(gè)恰當(dāng)?shù)牧６葮?biāo)準(zhǔn)。許多新藥申報(bào)和仿制藥申報(bào)資料中，由于粒度標(biāo)準(zhǔn)在制定時(shí)考慮不充分，無(wú)法達(dá)到控制粉體粒度分布的要求。因此，為了滿足法規(guī)的要求，了解粒度標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含哪些信息就顯得尤為重要。在ICH Q6A指導(dǎo)原則中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以測(cè)試列表的形式被定義出來(lái)，并對(duì)參考方法、適合的接受標(biāo)準(zhǔn)以及測(cè)試數(shù)值的限度、范圍或其他要求做了描述。接下去我們將從一個(gè)合適的粒度標(biāo)準(zhǔn)建立過(guò)程展開討論，其中包括分析方法、方法驗(yàn)證和可接受標(biāo)準(zhǔn)。篩分法和激光衍射法是口服固體制劑最常用的粒度測(cè)定方法，以下將圍繞這兩個(gè)方法開展探討。

?3.1分析方法

?關(guān)于分析方法，USP通則<786>和<429>中分別提供了篩分法和激光衍射法的具體要求。但是，在申報(bào)資料中，很多并沒(méi)有完全遵循USP的要求。

?一般來(lái)說(shuō)，篩分法或激光衍射法測(cè)定粒度包括以下步驟：（1）粉末的抽樣，（2）對(duì)抽樣樣品進(jìn)行取樣作為分析樣品，（3）樣品的制備或分散，（4）儀器設(shè)置和確認(rèn)，（6）粒徑測(cè)定，（6）數(shù)據(jù)分析和說(shuō)明，（7）報(bào)告粒度結(jié)果[13]。因此，一個(gè)完整的分析方法應(yīng)該包括所有這些信息。在這些階段中，如何從粉體中獲得少量能代表粒度分布的樣品很關(guān)鍵。Allen已經(jīng)證明，選擇合適的取樣器將大大提高粒度測(cè)定的重現(xiàn)性[14]。另外，對(duì)于粒徑小或有粘性的顆粒，選擇合適的樣品分散方法也是至關(guān)重要的，這些顆粒有聚集的趨勢(shì)。樣品分散的目的是盡可能地減弱樣品分析中顆粒的聚集，同時(shí)避免過(guò)度使用分散力而造成顆粒損耗。通常來(lái)說(shuō)，在粒度測(cè)定中出現(xiàn)的誤差大多是由于取樣或樣品分散缺陷造成，而不是因?yàn)閮x器問(wèn)題產(chǎn)生的。因此，粒度標(biāo)準(zhǔn)中，建議在分析方法部分詳細(xì)描述取樣和樣品分散方面的具體操作。

?對(duì)于激光衍射法，數(shù)據(jù)分析和說(shuō)明同樣重要，若光學(xué)模型選擇不合適（如Mie或Runover理論）或折射率值都有可能會(huì)導(dǎo)致粒度分布的顯zhu偏差[15]。因此，為了得到更好的重現(xiàn)性，有必要在報(bào)告中將光學(xué)模型和折射率值寫清楚。硬件和軟件方面同樣存在一些明顯差異，不僅是不同廠商的設(shè)備，甚至連同一廠商的不同型號(hào)設(shè)備都存在很大差別，因此，建議提供激光衍射儀的足夠信息，包括用于分析使用的軟件。

?3.2分析方法驗(yàn)證

?分析方法驗(yàn)證是通過(guò)實(shí)驗(yàn)室研究來(lái)證明方法的性能參數(shù)符合預(yù)期的分析應(yīng)用目的的過(guò)程[16]。由于粒度分析方法的獨(dú)特性，其方法驗(yàn)證不同于ICH Q2A、Q2B以及USP通則<1225>[17-18]中描述的驗(yàn)證內(nèi)容。一般來(lái)說(shuō)，粒度方法驗(yàn)證通常需要對(duì)精密度（重復(fù)性和中間精密度）和耐用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。在ICH中涉及到的其他驗(yàn)證參數(shù)，如專屬性、線性與范圍、準(zhǔn)確度、檢測(cè)限和定量限等都不作為粒度方法驗(yàn)證的要求。

?精密度中的重復(fù)性是指在短時(shí)間內(nèi)，由實(shí)驗(yàn)室的同一實(shí)驗(yàn)人員使用同一臺(tái)儀器進(jìn)行驗(yàn)證的過(guò)程。中間精密度是指在同一實(shí)驗(yàn)室，在不同時(shí)間由不同實(shí)驗(yàn)人員使用不同儀器進(jìn)行測(cè)定的過(guò)程[16]。如果將粒度方法轉(zhuǎn)移到其他實(shí)驗(yàn)室，則需要對(duì)不同實(shí)驗(yàn)室所使用的方法進(jìn)行重現(xiàn)性評(píng)價(jià)。

?分析方法的耐用性是指測(cè)量條件有小的變化時(shí)測(cè)定結(jié)果不受影響，對(duì)方法參數(shù)進(jìn)行故意改變并提供正常使用過(guò)程中的可靠性指標(biāo)[16]。在粒度測(cè)定方法的開發(fā)階段，應(yīng)對(duì)耐用性進(jìn)行評(píng)估。一旦確定了zui優(yōu)的方法參數(shù)，就可以通過(guò)這些參數(shù)的微小變化來(lái)評(píng)價(jià)耐用性。對(duì)于篩分法，推薦以下參數(shù)來(lái)驗(yàn)證耐用性：（1）樣本量，（2）拍擊速率，（3）旋轉(zhuǎn)速率，（4）攪拌時(shí)間。對(duì)于激光衍射法，推薦下列參數(shù)來(lái)驗(yàn)證耐用性：（1）測(cè)量穩(wěn)定性，（2）折射率，（3）分散壓力（干法測(cè)定），（4）樣品濃度，超聲和攪拌速率（濕法測(cè)定）。耐用性應(yīng)該在方法參數(shù)故意發(fā)生變化時(shí)顯示出分析的可靠性。在分析方法驗(yàn)證報(bào)告中，也應(yīng)包括能表明在分析過(guò)程中所描述的取樣和樣本分散策略的可靠性和重復(fù)性的研究。此外，建議使用圖像分析作為評(píng)估顆粒形狀、大小范圍以及選擇的篩分法或激光衍射法適用性的輔助工具。

?3.3可接受標(biāo)準(zhǔn)

?可接受標(biāo)準(zhǔn)是指對(duì)分析方法結(jié)果的限度、范圍或其他參數(shù)的衡量標(biāo)準(zhǔn)[5]。對(duì)于粒度標(biāo)準(zhǔn)，可接受范圍應(yīng)與產(chǎn)品性能或可生產(chǎn)性聯(lián)系起來(lái)。通常需要的是一個(gè)窄的粉體粒度分布。對(duì)于相對(duì)較廣的粒度分布，控制整體粒度分布比只對(duì)平均粒徑控制要重要得多。兩種平均粒徑相同但粒徑分布不同的顆粒，其對(duì)產(chǎn)品性能或可生產(chǎn)性的影響可能會(huì)非常大。

?對(duì)于激光衍射法，D10、D50和D90的限度常被作為可接受標(biāo)準(zhǔn)。這些參數(shù)代表的是樣品中一定大小顆粒的累積分布百分比，D10、D50或D90指的是累積粒度分布為10%、50%和90%的對(duì)應(yīng)值，其代表了粒徑小于它的比例占10%、50%和90%。例如，圖2中通過(guò)激光衍射法測(cè)定得到的粒徑大小數(shù)據(jù)被繪制成累積粒度分布。它表明D50是200μm，代表50%的粒徑低于200μm（即：中值粒徑）。類似的，D10和D90分別是74μm和411μm，這表明10%的粒徑低于74μm，90%的粒徑都低于411μm。應(yīng)該注意的是，對(duì)于單一粒子的測(cè)定，D10、D50和D90不是一個(gè)范圍，而是一個(gè)值。這些值在不同的測(cè)定或不同的樣品中會(huì)有所改變。

?圖2-激光衍射法測(cè)定累計(jì)粒度分布結(jié)果

?粒度分布可以通過(guò)D10、D50和D90分別設(shè)置上限和下限來(lái)控制。如圖3所示，如果藍(lán)線上的鉆石點(diǎn)表示目標(biāo)或期望的粒度分布，D10、D50和D90的上限和下限提供了樣品粒度分布變化的控制策略，使得綠線和紅線之間的樣品沒(méi)有對(duì)產(chǎn)品性能或生產(chǎn)造成不利影響。設(shè)置上限和下限值，很大程度上取決于粒度分布的影響有多大，這通常是基于先前的理論或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)（DOE）的結(jié)果。如何設(shè)置這些限度，需要一定的支持性數(shù)據(jù)來(lái)證明，同時(shí)也應(yīng)該包括在藥品申報(bào)中。在許多NDA和ANDAs中，僅對(duì)D10、D50或D90建立了上限或下限。在沒(méi)有科學(xué)依據(jù)的情況下，這種單側(cè)限度是不可接受的，因?yàn)樗荒軐?duì)粉體的粒度分布進(jìn)行充分的控制。

?圖3-采用激光衍射法測(cè)定的粒度分布的D10、D50和D90的接受標(biāo)準(zhǔn)。藍(lán)線帶有鉆石點(diǎn)的藍(lán)線表示目標(biāo)或期望的粒度部分。三角形點(diǎn)的綠線代表了粒度分布的下限。帶點(diǎn)的紅線代表了粒度分布的上限。

?對(duì)于篩分法，建議測(cè)量樣品的整個(gè)粒徑分布，而不是測(cè)定一兩個(gè)篩子上的顆粒比例。一旦從篩分法測(cè)定中得到累積粒度分布，就可以通過(guò)激光衍射法中使用的類似方法來(lái)確定D10、D50和D90的接受標(biāo)準(zhǔn)。如圖4所示，更常見(jiàn)的情況是三個(gè)篩號(hào)（或粒度）的累積比例的上限和下限被定為可接受標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，不是控制大小變化，而是控制三個(gè)固定篩分的累積比例的變化，以確保更好的控制粒度分布。因此，建議選擇三個(gè)篩子，目標(biāo)累積量約為10%、50%和90%，以充分代表整個(gè)粒度分布。

?圖4-采用篩分法測(cè)定的粒子粒度分布的接受標(biāo)準(zhǔn)。帶有鉆石點(diǎn)的藍(lán)線表示目標(biāo)或期望的粒度分布。帶有三角形點(diǎn)的綠線代表了粒度分布的上限。用方點(diǎn)表示的紅線表示粒度分布的下限。

?4 結(jié) 論

?本文從法規(guī)的角度，對(duì)口服固體制劑的粒度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了探討。口服固體制劑的生產(chǎn)與粉體粒度息息相關(guān)，粒度是一個(gè)重要的影響因素。除了原料藥和輔料需要建立粒度標(biāo)準(zhǔn)外，過(guò)程產(chǎn)品必要時(shí)也需制定標(biāo)準(zhǔn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

?在注冊(cè)申報(bào)中，建議粒度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供完整的分析方法，包括取樣、樣品處理或分散方法、儀器參數(shù)設(shè)置、數(shù)據(jù)分析和說(shuō)明等。粒度分析方法驗(yàn)證報(bào)告中應(yīng)提供重復(fù)性、中間精密度和耐用性等驗(yàn)證內(nèi)容。此外，在報(bào)告中zui好有取樣和樣品分散策略方面的研究，以保證方法的可靠性和重現(xiàn)性。對(duì)于可接受標(biāo)準(zhǔn)，建議建立上限和下限，以便更好地控制更寬的粒度分布。在資料中性應(yīng)提交帶有支持性數(shù)據(jù)的限度制定理由。

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?參考文獻(xiàn)轉(zhuǎn)載自原文：http://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/36779-Particle-Size-Specifications-for-Solid-Oral-Dosage-Forms-A-Regulatory-Perspective/